拿下全球首款靶向CD19的ADC药物，ADC Therapeutics能改变亏损的局面吗？
继FDA加速批准靶向CD19的CAR-T疗法Monjuvi后，CD19又有新动态。
近日，FDA加速批准ADC Therapeutics（ADCT）靶向CD19抗体偶联药物Zynlonta（Loncastuximab tesirine-lpyl）上市，可作为单药用于经两种或两种以上全身疗法后复发或难治性（r/r）弥漫大B细胞淋巴瘤（简称r/r DLBCL），成为全球首款获批靶向CD19的ADC药物。
值得一提的是，Monjuvi与Zynlonta都可用于r/r DLBCL成人患者治疗，其中Monjuvi需联合来那度胺使用，是第一个获FDA批准用于一线治疗期间或治疗后病情进展的r/r DLBCL成人患者的二线疗法。
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Zynlonta成功获批上市，且在国内进入临床
据悉，此次获批是基于一项LOTIS-2的单臂2期临床试验结果，数据显示，在接受Zynlonta治疗的145名r/r DLBCL患者中，患者总缓解率ORR为48.3%，其中完全缓解率CR为24.1%；中位缓解持续时间可达12.58个月，而获得完全缓和的患者亚群的中位缓解持续时间达到13.37个月。
最常见的不良反应（≥20%）为血小板减少、γ-谷氨酰转移酶升高、中性粒细胞减少、贫血、高血糖、转氨酶升高、疲劳、低白蛋白血症、皮疹、水肿、恶心和肌肉骨骼疼痛。在LOTIS-2中，最常见的（≥10%）3级以上治疗引起的不良事件为中性粒细胞减少症（26.2%）、血小板减少症（17.9%）、γ-谷氨酰转移酶升高（17.2%）和贫血（10.3%）。
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，是一种进展迅速的侵袭性疾病且具有多种亚型。超过40%的一线DLBCL疗法会失效，且预后往往不良。
Zynlonta 是与吡咯并苯并二氮（PBD）二聚体细胞毒素偶联的人源化靶向CD19的ADC药物， 当PBD二聚体进入细胞之后与DNA特异性结合，形成有效的细胞毒性DNA链间交联从而阻断细胞分裂并杀死癌细胞。其中，CD19是B细胞表面表达的特异性抗原，是多种CAR-T疗法的靶点。
值得一提的是，瓴路药业通过与ADCT成立合资公司Overland ADCT BioPharma，获得在大中华区和新加坡开发并推广Zynlonta的独家权益。今年3月，ADCT与瓴路药业联合申报的注射用Loncastuximab Tesirine项目已经获批临床，拟联合伊布替尼治疗经标准治疗失败或不耐受标准治疗的晚期r/r DLBCL或经一线标准治疗后复发或难治性套细胞淋巴瘤。
截图自CDE
此外，ADCT也计划开展多项临床试验，进一步探索Zynlonta与伊布替尼联用治疗套细胞淋巴瘤（MCL）、DLBCL以及单药治疗滤泡型淋巴瘤（FL）的潜力。
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其他5款ADC在研产品
ADCT创立于2011年，是一家专注于临床阶段肿瘤学的生物技术公司，其ADC产品由靶向特定抗原的单克隆抗体和PBD二聚体技术偶联而成。目前，ADCT正在使用最新一代的PBD二聚体技术开发系列抗癌新药，与临床前研究中的第一代PBD相比最新一代的PBD具有更高的治疗指数，可以主动杀死癌细胞。
ADCT官网显示，除了Zynlonta，其管线还包括Camidanlumab tesirine（Cami）、ADCT-602、ADCT-601、ADCT-901及ADCT-701产品，并正在进行多项针对血液疾病和实体瘤适应症的临床试验。其中，Cami是目前进度最快的一款产品。
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Cami靶向CD25
Cami以CD25为靶点，通过与PBD二聚体细胞毒素结合进入细胞后杀伤癌细胞。此外，Cami能在局部肿瘤环境中消耗CD25阳性的调节性T细胞（Tregs），从而增强对肿瘤细胞的免疫反应，引发免疫原性细胞死亡。
2020年12月，ADCT在ASH年会上公布Cami用于复发或难治性HL患者的关键性2期临床最新数据。结果显示，Cami单药治疗复发或难治性HL患者，ORR为83%，CRR为38.3%。
此外，Cami联合pembrolizumab用于实体瘤1b期试验的药代动力学和生物标志物数据已在2020年ESMO上公布，临床前数据也发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上。
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ADCT-602靶向CD22
ADCT-602是一种针对CD22单克隆抗体组成的ADC，通过与PBD二聚体细胞毒素结合发挥作用。一旦与表达CD22的细胞结合，ADCT-602被内化到细胞中，从而杀伤细胞。其中，CD22是临床验证的ADC靶点，在大多数恶性B细胞上高度表达，包括在90%以上的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。
目前，ADCT-602正在被用于复发性或难治性B细胞患者的I/II期临床试验（NCT03698552）。
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ADCT-601靶向AXL
ADCT-601是一种针对AXL人源化单克隆抗体组成的ADC，通过与PBD二聚体细胞毒素结合发挥作用。一旦与表达AXL的细胞结合，ADCT-601就被内化到细胞中，从而杀伤癌细胞。研究发现，AXL在许多实体肿瘤（如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胶质瘤和食管癌）、血液恶性肿瘤（如急性和慢性髓细胞白血病）中高度表达。因此AXL可作为ADC肿瘤新药研发的理想靶点。
目前，ADCT-601正在被用于选定的晚期实体瘤患者的评估试验（NCT03700294）。
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ADCT-901靶向KAAG1
ADCT-901是一种针对人KAAG1的人源化单克隆抗体（3A4）组成的ADC，通过组织蛋白酶与PBD二聚体细胞毒素结合。KAAG1是一个细胞内靶点，但是可暴露在肿瘤细胞膜上，KAAG1在卵巢癌和三阴性乳腺癌中高度表达，而在健康组织中表达却非常有限，可成为ADC肿瘤新药研发的新型靶点。
目前，ADCT-901正在被开发用于治疗晚期实体肿瘤，包括耐铂卵巢癌和三阴性乳腺癌。
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ADCT-701靶向DLK-1
ADCT-701是一种针对DLK-1的人源化单克隆抗体（HuBa-1-3D）组成的ADC，并通过组织蛋白酶与PBD二聚体细胞毒素结合。DLK-1在胎儿发育过程中广泛表达，但在成人中的表达受到高度限制。研究表明DLK-1可在成人神经母细胞瘤、肝癌（HCC）、小细胞肺癌（SCLC）和急性髓细胞白血病（AML）中表达，是ADC肿瘤新药研发的新型靶点。
目前，ADCT-701正在被开发用于治疗晚期实体瘤、神经母细胞瘤、HCC和SCLC。
虽然ADCT目前拥有众多在研产品，但大多属于全新靶点，且均处于临床或临床前研究阶段，存在较大的研发风险。因此，ADCT的前景并不乐观。
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Zynlonta上市能改变ADCT亏损的局面吗？
今年3月，ADCT公布其2020第四季度及全年财务业绩。截至2020年12月31日，其第四季度研发支出为4860万美元，全年为1.42亿美元，而2019年同期和全年的支出分别为3040万美元和1.075亿美元。
此外，2020年第四季度，为推进Zynlonta上市计划，共产生营销支出940万美元，全年为2210万美元。而2019年之前未存在类似支出。2020年公司上市，由于股份薪酬支出和上市公司成本的增加，一般和行政费用从2019年的1420万美元增长至5510万美元。
截图自ADCT官网
因此，2020年全年净亏损为2.463亿美元。
结合ADCT之前发布的公告，其2017年全年净亏损8990万美元，2018年全年净亏损为1.231亿美元，2019年全年净亏损为1.165亿美元。近4年累计亏损5.758亿美元（约37.35亿元）。
值得一提的是，2020年5月，ADCT在纽约证券交易所完成2.676亿美元的首次公开募股。而在此之前，ADCT曾因市场情况不明在上市前夕撤销在纳斯达克上市的申请。
现如今，随着产品陆续进入临床试验阶段，以及继续扩大Zynlonta在早期治疗和多种适应症方面的潜在市场机会，预计ADCT在研发和市场化的投入将进一步增加。
此外，Zynlonta上市后也面临着比较激烈的竞争。仅2020年FDA就批准多款针对r/r DLBCL的疗法，主要包含：一、Xpovio（selinexor），用于治疗接受过至少两种系统疗法的r/r DLBCL成人患者，包括滤泡性淋巴瘤（FL）引起的DLBCL。Xpovio是目前用于治疗r/r DLBCL的唯一一种单药口服疗法，也是首个且唯一一个获FDA批准可同时用于骨髓瘤和DLBCL的药物；二、Monjuvi，可联合来那度胺（lenalidomide），用于治疗不适合自体干细胞移植（ASCT）的r/r DLBCL成人患者，包括源于低级别淋巴瘤的DLBCL；三、Pola，可联合BR（苯达莫司汀、利妥昔单抗）用于治疗不适合移植的r/r DLBCL患者。
与Xpovio、Monjuvi相比，Zynlonta目前治疗范围相对单一，竞争压力较大，而对ADCT来说，单靠Zynlonta短期内恐怕无法改变其当下亏损的现状。不过此次Zynlonta获批上市，也意味着ADCT在商业化布局上迈出成功的第一步，后续发展如何，还需拭目以待。
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