为什么有的分化型甲状腺癌对131-碘的治疗效果会越来越差？

甲状腺癌是常见的内分泌系统肿瘤，以分化型甲状腺癌（Differentiated thyroid carcinoma，DTC）最为多见。DTC包括甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌。通过甲状腺全切或次全切术、131-I和口服TSH抑制剂量的甲状腺素联合治疗，多数DTC患者可以取得较好的治疗效果，但仍有2％~5％的患者在治疗过程或疾病的自然进展中会出现肿瘤细胞失分化现象，导致其131-碘治疗效果不佳。

DTC失分化是指在病程进展中DTC细胞的形态和功能均发生退行性改变，表现为TSH受体表达障碍和浓聚碘能力丧失，使131-I治疗无法进行。失分化的过程也是DTC恶性程度增高的表现。由于缺乏有效的治疗手段，发生失分化的甲状腺癌患者5年、10年、15年生存率分别为50％、34％和0，预后远不及分化良好的甲状腺癌(Well differentiated thyroid cancer，WDTC)患者，后者对应生存率分别为95％、86％和81％。

DTC细胞失分化可能与以下因素有关：

(1)经131-I或其他放射治疗后，未被杀死的DTC细胞其代谢过程都可能因辐射作用的影响发生改变，尤其是Tg的合成和碘代谢易受影响，从而失去摄碘能力。

(2)在131-I治疗前就可能存在具有不同摄碘能力的肿瘤细胞克隆，131-I治疗选择性地杀死摄碘能力较强的肿瘤细胞，而摄碘能力差的转移灶DTC细胞的形态和功能均发生明显的改变(变异)，细胞摄取131-I的功能明显减低，从而进一步失分化。

(3)失分化转移灶的发生率随着年龄的增加也出现逐渐增加趋势，反映了肿瘤随病程的生长恶性程度由低变高。

失分化DTC的治疗

对于失分化甲状腺癌的治疗，部分学者尝试应用外放疗及化疗药物进行治疗，但疗效欠佳。DTC一经发现应尽早规范化治疗，争取在失分化前达到临床治愈。

维甲酸在失分化DTC中辅助治疗的意义

维甲酸是维生素A的生物活性代谢物，对多种肿瘤有抑制细胞增生和诱导细胞分化的作用。临床研究表明维甲酸治疗失分化DTC患者的有效率为30％～40％。常见的不良反应有皮肤、黏膜轻度或中度干燥，少部分患者发生皮肤脱屑、转氨酶升高、白细胞升高、血脂升高等。减少或暂停维甲酸治疗可获得缓解。目前常用剂量为1~1.5 mg/kg/d,疗程为1.5~3个月。维甲酸对部分失分化病灶有诱导分化作用，可选择应用于131-I治疗失分化甲状腺癌的治疗中。

外照射辅助性治疗DTC

DTC对外放射治疗不敏感，侵袭性DTC经过手术和131- I治疗后，外照射治疗降低复发率的作用尚不明确，不建议常规使用。当有肉眼可见、无法手术的局部残留或复发肿瘤，或位于关键部位无法手术(如脊椎转移、中枢神经系统转移、某些纵隔或隆突下淋巴结转移、骨盆转移等)的远处转移尤其是疼痛性骨转移，在肿瘤不摄取131 -I或131-I治疗效果差出现碘难治性状态时，在TSH抑制治疗的同时，可考虑外照射治疗或影像引导下放疗，主要以局部姑息治疗为目的。

化学治疗

化学治疗仅作为姑息治疗或其他手段无效后的尝试治疗。多柔比星(阿霉素)是唯一经美国FDA批准用于转移性甲状腺癌的药物，其对肺转移的疗效优于骨转移或淋巴结转移，但因疗效差正在被靶向治疗药物所取代。

失分化DTC的靶向药物治疗

有研究表明肿瘤靶向治疗药物可能是一个突破点。肿瘤的靶向治疗药物包括小分子靶向药物及单克隆抗体类药物，可选择性应用于失分化型甲状腺癌的治疗。小分子靶向药物包括细胞生长因子及其受体抑制剂、多靶点激酶抑制剂等信号传导路径靶向药物和细胞周期调控药物。

基于一个或多个靶点研发出分子靶向药物已经完成或正在进行治疗甲状腺癌的临床试验，展现出良好的发展和应用前景。

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是目前在甲状腺癌中研究最多的靶向治疗药物，索拉非尼、凡德尼布、乐伐替尼以及卡博替尼已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于进展期甲状腺癌的治疗；阿西替尼、司美替尼等分子靶向抑制剂已通过Ⅱ/Ⅲ期临床试验，这些药物的出现为晚期甲状腺癌以及进展期髓样癌的治疗提供了全新的选择。这些靶向药物具有特异性强、副反应较小、疗效好等优点，在甲状腺癌的治疗中具有广阔的前景。

参考文献：

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• 中华医学会核医学分会.131I治疗分化型甲状腺癌指南(2014版)[J].中华核医学与分子影像杂志,2014,34(4):264-278.

• 杨伟伟, 只璟泰, 郑向前.局部转移性晚期甲状腺癌分子靶向药物治疗[J].中国实用外科杂志, 2019,39(03):209-212.