青春期是一个充满风险和韧性的时期，积极和消极的人生轨迹都自此时展开。这个发展时期受生理青春期（puberty）荷尔蒙释放影响，这些荷尔蒙触发了性成熟的过程，导致了无数的生理和生物变化，包括生长和代谢率的增加、脂肪和肌肉的改变、乳房和生殖器的发育以及第二性征的出现。同时，青少年在社会、情感和认知过程中经历了明显的变化，最终使他们能够获得成人角色和责任感。伴随着教育和职业成就，这一时期，一个依赖父母的孩子成长为一个相对独立的年轻的成年人，对自己的行为和行动更加负责。此外，在这一时期，大脑结构和功能发生了重大变化。整合这些多层次变化的一种方法是将生理青春期概念化为生物变化，心理青春期概念化为社会变化，而神经发育是生物变化和社会心理变化之间的潜在中介，因此也是生理青春期和心理青春期之间的潜在中介。在过去的20年里，有很多研究使用核磁共振成像来调查青春期大脑的解剖和功能变化。虽然这些研究大多集中在年龄的影响上，但最近研究生理青春期发育对大脑影响的文章数量也在增加。更多地了解这些关联对于理解青春期发生的社会心理变化至关重要，如社会敏感性和自我意识的提高、与父母冲突的增加以及社会对决策的影响。因此，本文旨在系统地回顾与生理青春期有关的大脑发育研究，特别强调使用纵向设计的研究。本文发表在Neuroscience and Biobehavioral Reviews杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。思影曾做过脑发育相关文章解读，感兴趣可结合阅读（直接点击即可阅览）：
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青春期发育分为两个阶段，即肾上腺功能初现和性腺初现，分别由下丘脑-垂体-肾上腺和下丘脑-垂体-性腺轴的激活引发。肾上腺初现是青春期最早的迹象，通常发生在6至9岁之间，女孩早于男孩。它开始于肾上腺释放雄性激素，如脱氢表雄酮（DHEA）及其硫酸盐（DHEA-S）。直到二十几岁，这些激素的释放持续增加，并且是阴毛生长、体味和痤疮等第二性征发展的原因。性腺发育是由下丘脑在睡眠期间以脉冲方式释放大量的促性腺激素释放激素（GnRH）而诱发的。这重新激活了“休眠”的下丘脑-垂体-性腺轴，该轴在产前和产后早期首次活跃，随后由于抑制性γ-氨基丁酸输入下丘脑而关闭。GnRH的脉冲式释放触发垂体产生卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH），这又刺激卵巢和睾丸产生性类固醇激素，如雌激素和睾酮。这些激素最终负责生殖成熟和其他第二性征，雌激素刺激女性的乳房生长、月经和排卵，而睾酮刺激男性的睾丸发育和声音变化。虽然仍然不确定是什么过程触发了GnRH释放的最初增加，但有人假设是代谢调节、能量储存和睡眠调节的组合。女性的性腺发育较早，在9至14岁之间，而男性的性腺发育在10至15岁之间。青春期发育的指标因众多的生物和物理变化而变得复杂，因为尚不确定哪一个特征是发育成熟的最佳代表特征。量化青春期发育系统最主要的指标是由Tanner提出的，他将青春期成熟概念化为基于乳房（女性）等五个身体发育阶段的进展。Tanner阶段（TS）1被认为是青春期前，TS 2-4反映了中间阶段，TS 5标志着生殖成熟。更常用的一种青春期测量方法是自我（或父母）报告的青春期发育量表（PDS），它评估了身高增长、体毛和皮肤变化，以及女性的乳房发育和月经、男性的面部毛发和声音变化。然而，这种测量方法不能直接映射到Tanner阶段上，因为它很难捕捉到肾上腺初现和早期性腺发育。此外，鉴于自我报告量表经常受到与年龄、相对生理青春期阶段和种族有关的不准确影响，体检通常被认为是金标准，但也受到其自身的限制（例如，它可以说是最昂贵和最具侵入性的方法）。除了青春期阶段之外，生理青春期成熟的个体间差异也可以用时序和发育节律的概念来描述。时序描述了儿童相对于他们的同性和同龄人的生理青春期状况，通常通过测量类似年龄个体的生理青春期成熟度，或从生理青春期开始对年龄做回归来进行统计。相反，青春期发育节律指的是（个体）生理青春期阶段的进展速度，因此最好需要（至少）三次重复测量来计算。尽管一些研究已经确定了发育节律和时序之间的关联，但关联的方向仍然是不一致的，有些人发现早熟的人发育节律更快，但其他人发现了相反的关联。激素是这个发育时期发生的生物变化的最直接的指标之一。然而，人们对使用激素作为青春期成熟的唯一标志持怀疑态度，因为在青春期阶段和不同阶段，激素水平有很大的个体差异。另外，有多种与它们的测量相关的问题需要考虑。例如，女性的雌二醇水平可以在一天中和月经周期中变化，而对于睾酮，尽管在整个周期中保持相对稳定，但也需要把昼夜节律纳入考虑。研究试图通过收集一个以上的样本来克服其中的一些问题，通常在醒来后立即进行（此时激素的浓度最高），并且经常在月经女性的早期卵泡期进行（此时周期的阶段可以确定）。除了青春期的成熟，激素水平也反映了基因和环境的因素，如饮食、处于核磁共振扫描仪中、行为（如运动）和其他激素水平（如DHEA/S转化为睾酮和芳香化为雌激素）。各种收集和检测样品的方法也发现了不同的结果。特别重要的是，唾液和血液样本表现了荷尔蒙水平的不同方面。性类固醇激素在运输过程中与蛋白质结合，如性激素结合球蛋白（SHBG），只有一小部分没有结合，可以自由作用于受体，包括大脑中的受体。唾液样本测量这些非结合或“活性”激素水平，而血清指数包括结合和非结合激素的总水平，尽管测量SHBG可以估计活性激素水平。尿液样本也可以测量非结合激素水平，但它们反映的是累积水平，并受尿液密度或肌酸浓度的影响。最后，用某些方法收集可能是侵入性的（如血样）和/或耗时的（如重复尿液或唾液样本）。除了青春期发生的身体变化外，在这个发育期还有一些并发的神经变化。事实上，长期以来，人们一直假设驱动身体发育的荷尔蒙转变也可能影响大脑的成熟。Phoenix等人提出，青春期与激素有关的行为变化会在大脑中得到体现；在生命早期接触性类固醇激素会使神经回路男性化和女性化，随后在性腺发育期释放这些性激素，通过它们对性别分化回路的作用，产生了性别典型行为。这些过程可以区分为“组织效应”和“激活效应”，前者指神经结构的永久性变化，后者指神经系统活动的暂时性变化。类固醇激素的组织作用仅限于敏感期——在这些时间窗口之前或之后，激素对大脑结构的影响就很有限了。组织-激活假说自提出以来一直在不断发展。长期以来，人们知道激素在早期神经发育过程中具有组织效应，20世纪60年代和70年代的研究确定了产前和围产期的最大敏感期，此时睾丸激素的增加导致男性神经回路的男性化，而相对缺乏则导致女性神经系统的女性化。因此，最初的假设是，在生理青春期激素只有激活作用，性腺类固醇激素重新激活休眠的神经回路，能够促进生殖和非生殖行为（如应激反应的变化）。然而，最近的动物证据表明，青春期是激素对神经回路结构产生组织效应的第二个时期，包括那些直接与促进生殖行为有关的神经回路（即下丘脑），以及通过对注意力和动机倾向的影响间接产生的神经回路。这个模型的概念化仍然主要由动物研究驱动。直到最近，随着神经影像技术的发展，研究人员才能够在人类身上研究支持这一模型的数据。这越来越被认为是一个重要的研究领域，对于更好地理解人类青少年所经历的复杂的社会情绪变化，包括走向适应性和适应性不良的轨迹是必要的。对青春期作用的最初调查来自于对灰质的结构性核磁共振研究，该研究发现与男性相比，女性皮质发育的年龄相关峰值更早，这似乎与每种性别的青春期开始的时间相一致。虽然这一发现没有被持续复现，但它确实引发了一些调查青春期在神经生物学发展中作用的结构和fMRI研究。这些研究采用了各种评估青春期的方法，以及控制或测试与年龄的相互作用的不同方式。此外，fMRI研究已经利用不同的任务来检查社会、情感和认知功能的各个方面。这篇文章旨在系统地回顾结构性和功能性MRI研究，以确定迄今为止从文献中出现的模式，扩展了之前只关注大脑结构的一篇综述。纳入标准包括在儿童和/或青少年样本中使用青春期指标（生理和/或荷尔蒙指数）和神经影像学方法。作者关注的是典型发育。文献将大致分为两个主要类别：大脑结构（灰质和白质）和功能，并特别强调纵向研究。当研究选择在青春期分析中控制年龄，从而强调青春期时间，而不是阶段。除了体检这一黄金标准外，还有一些研究采用了青春期阶段评估，特别是当发现不一致时。对灰质的调查主要采用两种分析方法：i）基于体素的形态测量（VBM），测试灰质密度的差异；ii）基于表面（surface）的形态测量（SBM），提供皮质厚度、表面积和体积的估计。对青春期灰质正常发育模式的研究发现，随着年龄的增长，灰质表面积增加，厚度和体积减少。同样，关于青春期的研究也发现了全局灰质体积与青春期阶段和性腺激素水平之间的负相关，尽管在控制年龄时出现了更多的不一致（见表1）。不过，更令人感兴趣的是对于这些关联的区域差异的研究，因为i）不同区域的激素受体密度不同和ii）不同区域的成熟速度不同。
表2生理青春期发育与人脑灰质/白质关联的研究
与年龄相关的灰质变化研究类似，对于生理青春期阶段与皮质灰质之间关联的研究主要发现了整个青春期过程中的负相关（表2）。这包括PDS分数与区域密度/厚度和体积之间广泛的负相关。图1描述了计入年龄的研究结果。雌二醇水平和大脑结构之间的负相关也占主导地位，所有研究都控制了年龄（见图1）。其中两项研究发现了性别差异，其特点是雌二醇水平与女性的前额（PFC）和顶叶皮层之间存在负相关，尽管在女性的颞叶下部、枕叶中部和额中区发现了一些正相关。
图1.控制年龄因素的青春期与区域皮质灰质的关系（来自横断研究）。较深的箭头代表外侧的研究结果，而较浅的箭头代表内侧的研究结果。虚线连接同一研究中属于同一解剖分区的发现。向上和向下的箭头分别代表正和负的相关性。
纵向研究对生理青春期的研究特别有帮助，因为它比横断面研究更容易区分不同年龄和不同的生理青春期阶段。然而，只有四个纵向研究探索了青春期与皮质发育的关系。一项研究使用一个4至22岁的加速纵向样本，发现在发育较成熟的青少年（PDS阶段 3-5）中，睾酮和皮层厚度之间有显著的负相关。这包括男性的左后扣带、楔前叶、背外侧前额叶和前扣带回，以及女性的躯体感觉皮层。这些影响考虑了年龄因素，并且在控制PDS时仍有意义。虽然在单独检查PDS时也存在类似的影响，但它们没有通过针对睾丸激素水平的校正。这些结果在很大程度上与横断面研究结果一致，但也表明，皮质变薄可能是由睾酮驱动的，并在青春期发育过程中随着睾酮的正常增加而出现。随后的分析发现DHEA与青春期前期（PDS 1-2）的左侧dlPFC、右侧内侧和周围皮质以及颞顶交界处（TPJ）之间存在明显的正相关。DHEA水平也调节了睾酮和区域厚度之间的联系。虽然加速纵向设计允许在较短的时间范围内检查较大的年龄范围，但非加速设计对于检查个体内部的变化更加适用。鉴于研究者对青春期过程的主要兴趣，一项研究限制了每个波段被试的年龄跨度，招募了10-12岁的女性和12-14岁的男性。在两年的随访中（在控制了基线时的年龄和青春期阶段后），雌二醇的更大程度增加与女性左中颞皮层的更大程度变薄有关，而更大的TS变化与上额和右上颞皮层的变薄有关（后者的效应在女性中更强）。青春期阶段和雌二醇的相反发现被认为是由于TS捕捉了青春期发生的各种激素过程的更大范围。他们还确定了青春期变化和皮质表面积成熟之间的性别特异性关联，表明青春期可能对不同皮层的不同属性有独特的影响。这并不奇怪，因为厚度和表面积的变化是由不同的细胞水平过程导致的。因此，对表面积的进一步研究可以提供对青春期影响的新认识，这些影响在关注厚度时被忽略了，或者在调查表面积和厚度的乘积的体积估计时可能被掩盖。有趣的是，另一项针对9岁双胞胎的非加速研究未能发现灰质发育与3年内睾酮、雌二醇或LH水平变化之间的任何关联。除了样本的年龄范围，研究者使用了VBM方法，这表明分析技术可能是文献中的噪声来源。他们确实发现FSH水平的变化与女性的左PFC、左海马和右小脑密度的变化呈正相关。超过一半的重要体素是由个体特异性的环境因素解释的，而不是由共同的环境或共同的遗传因素解释的，这表明了环境因素在青少年大脑发育中的重要作用。
图2 男性（M）和女性（F）的生理青春期与皮质下灰质的关系（来自横断研究）。圆圈代表控制和不控制年龄的研究结果。鉴于海马和杏仁核中普遍存在性类固醇激素受体，人们对青春期对这些区域的影响特别感兴趣。有证据表明，生理青春期阶段的影响在杏仁核中存在性别差异(见图2)。一项研究发现，在女性中，TS呈负相关，而在男性中为正相关。其他研究人员在考虑青春期发展的特定方面时发现了一致的证据，包括女性杏仁核体积和乳房发育之间的负相关，男性的毛发和皮肤变化之间的正相关。关于海马体，尽管有两项研究注意到男性和女性之间存在不同的关联模式(见图2)，但有一些证据表明，海马体体积会随着青春期阶段的增加而减少。在杏仁核和海马体中，考虑到生理青春期的时序，在不同的测量指标和年龄跨度较大时结果存在更多的不一致性。在考虑性腺激素与杏仁核或海马体积之间的关系时，结果则主要是不显著的。大多数研究控制了年龄，这五项研究中只有一项发现睾丸激素水平和体积之间有显著关联（与杏仁核呈正相关，与海马呈负相关）。关于雌二醇水平的四项研究中，结果均不显著。唯一没有控制年龄的研究发现睾酮水平与女性杏仁核体积之间有显著的负相关，但与海马体没有这种关系。鉴于青春期期间会出现奖励加工的行为变化，这项研究特别关注了伏隔核（NAcc），但该区域的形态学特性与青春期相关的支持证据很少（见图2）。只有一项研究指出，在9-18岁的样本中，考虑到年龄因素后，更成熟的女性的NAcc体积明显变小，更成熟的男性的NAcc体积有变大的趋势。鉴于其在FSH和LH分泌中的作用，另一个受到关注的皮质下区域是垂体。四项研究中的两项发现与PDS评分有正相关，包括控制年龄和不控制年龄两种情况。其他研究则发现了与雌二醇、睾酮、FSH和DHEA水平的正相关，其中大部分在考虑到年龄时仍然如此。也有一些研究支持生理青春期对下丘脑、乳头体和丘脑的影响，尽管未能得到复现。相对而言，关注生理青春期和皮层下发育之间的关联的纵向研究较少。一项针对7-20岁儿童的加速纵向研究发现，TS（基于图像评分）与杏仁核和海马体体积之间存在正相关，但与纹状体结构（即NAcc、尾状核、苍白球）存在负相关。研究发现了年龄和青春期之间的显著相互作用，以及发展轨迹中的定性性别差异。在一项非加速的纵向研究中也报告了TS和皮层下体积之间的定量性别差异，以及年龄、睾酮水平和性别之间的显著交互作用。如图3所示，这两项研究中的杏仁核相关结果与横断面研究的性别差异大体一致。结果表明皮层下体积的非线性变化与生理青春期发育情况相关，并强调需要进一步的纵向研究来探索这种轨迹。
图3 纵向研究表明的生理青春期发育与杏仁核发育的关系
在传统的大脑结构发展调查之外，Nguyen等人的一系列研究考察了生理青春期和结构协同变化之间的关系（即不同区域的结构属性，如体积或厚度，如何相互关联）。在一个6-22岁的加速纵向样本中，睾酮水平调节了杏仁核和右OFC之间的协变，例如睾酮水平较低的个体表现出正的协方差（即杏仁核较大，皮质厚度较大），而睾酮水平较高的个体表现出负的协方差。当控制生理青春期（PDS）阶段和雌二醇时，结果仍然显著。DHEA水平和皮质-杏仁核共变之间也有类似的关联。睾酮水平也调节了男性的冠状体-海马体协方差，尽管方向与杏仁核相反。所有研究的分析都考虑了与年龄相关的成熟度。这些研究通过使用基于网络的方法来研究激素和大脑区域协调发展之间的关系，扩展了结构神经影像学文献。鉴于动物文献主要支持下丘脑、杏仁核、海马、内侧PFC和视觉皮层内的直接机制，这种方法很有价值，但生理青春期与灰质结构的关联在整个皮层中普遍存在。似乎有一种普遍的模式，即皮质灰质的减少与更大的青春期（阶段）发育程度和睾酮水平有关，当考虑到年龄（即青春期时序）时也发现了类似的关联。在雌二醇水平方面，这些模式的一致性较低，在女性中负相关居多。还有一些初步证据表明，不同的激素可能在不同的发育时期发挥作用，DHEA和睾酮分别与青春期早期和晚期有关，并与皮质结构表现出不同的关联模式。虽然没有具体检测，但DHEA的结果与发育早期发生的肾上腺素相关的大脑变化相一致。对于不同的青春期指标而言，最一致的影响似乎存在于额叶，在更低的程度上颞叶也有一些一致结果。最后，到目前为止，在青春期发育和皮质灰质结构之间的关联中，很难确定明确的性别差异。然而，有越来越多的证据表明，青春期可能导致了在杏仁核中表现出的性别差异。多项研究发现，女性杏仁核表现出与青春期的负相关，而男性杏仁核则表现出正相关。此外，纵向研究表明，青春期、年龄和性别之间存在复杂的非线性相互作用。虽然两性在青春期阶段和海马体体积之间都表现出主要的负相关，但一些研究确实发现了性别差异。虽然动物研究表明，这种性别差异与性类固醇对受体的影响有关，但在对人类的横断面研究中，支持激素与皮质下结构的关联是有限的。然而，唯一的纵向研究确实表明，皮层下脑结构的成熟与激素水平有关，强调需要进一步有针对性的纵向研究以充分了解这些关系。最初对白质发展的研究是使用VBM分析，但最近的工作是使用扩散张量成像（DTI）来测量水分子在组织中的扩散，提供方向性和大小（扩散率）的测量。扩散的方向性以各向异性（FA）为指标，通常被认为反映了髓鞘化程度，但也与轴突损伤、髓鞘密度变化、髓鞘病变以及体素内较低的一致性或交叉纤维有关。平均扩散率（MD）是另一个经常使用的指数，它量化了特定体素内任何方向的整体扩散，较高的值表明轴突完整性被破坏。虽然存在其他扩散性指标（即轴向和径向扩散性），但由于MD是迄今为止最常研究的指标，因此重点关注MD，但在表2中列出了使用其他指标的研究。对白质完整性常态发育模式的研究发现，在儿童和青少年时期，所有主要纤维束的FA明显增加，MD明显减少。表3概述了青春期和白质发育之间的关系。表3 生理青春期和（a）白质体积/密度以及（b）DTI指标FA和MD 的关联
2.2.1 横断面研究
2.2.1.1 VBM研究
如表3a所强调的，一些研究发现整体/区域白质体积与青春期（PDS）阶段之间以及睾酮水平存在正相关。然而，当考虑到年龄时，对青春期阶段和睾酮的影响都存在不一致。唯一关注雌二醇的研究在控制年龄时也未能发现与全局或区域白质的任何关联。对9岁样本的研究发现DHEA水平与左前放射冠周围白质密度之间存在负相关，而LH水平与胼胝体右侧和额上回、双侧颞中部皮层和左小脑的白质密度之间存在正相关。
2.2.1.2 DTI研究
表3b中总结了DTI研究的结果。在较高的青春期阶段，似乎有一种FA增加的趋势。在一个10-16岁的样本中，控制了年龄后，在内囊、颞上回、额上回和额下回以及角回中发现了与PDS评分的正相关。在一项对13-16岁男孩的研究中，使用TS（基于图像评分）发现了类似的趋势性正相关。然而，PDS与FA的负相关也被注意到在女性的额叶上部和腹侧前额叶中，而其他的研究则没有发现任何明显的关联。三项研究中只有一项确定了青春期阶段和MD之间的明显联系。具体来说，在青春期后期发现上纵束、下纵束、皮质-皮下和投射束的MD减少。
有四项研究利用DTI检查了性腺激素水平与白质发育的关系。三项研究中的一项研究发现，在控制年龄后，男性的内囊、胼胝体、颞上回、额叶和角回以及女性的腹前回与睾酮水平呈正相关，样本为10-16岁的儿童。有趣的是，四项研究中的两项在控制年龄后发现了睾丸激素水平和MD之间的正相关--在10-16岁男性的额上回和8-25岁女性的皮质下-颞叶束。这种发现模式与基于MD中与年龄和青春期相关的变化的预期负相关相矛盾。然而，唯一没有控制年龄的研究确实在13-16岁的男性中发现了睾丸激素水平和MD之间的这种负相关，包括上纵束和下纵束，以及皮质-边缘束和脊髓束。
当考虑雌二醇时，在控制年龄的情况下，两项研究中的一项检测FA的研究发现了与男性的双侧扣带回下部和楔前叶的正相关，以及与女性的右侧角回和上纵束的负相关。研究MD的三项研究在控制或不控制年龄时都没有发现显著关联。
两项研究考察了DHEA在白质发育中的作用：一项针对13-16岁男孩的研究未能发现与MD的明显关联，但另一项针对9岁儿童的研究发现与MD存在广泛的正相关（最强的峰值在胼胝体膝部、上和后放射冠以及上纵束）。作者假设不一致可能与样本间的年龄差异有关，并可能反映DHEA在肾上腺发育期间的白质发育中的作用。Barendse等人还发现，DHEA和睾酮水平相互影响，如相对于DHEA水平较高的儿童，DHEA水平较低的儿童在睾酮和FA之间有负相关，而与MD有正相关。这些发现与睾酮和DHEA对灰质发育的交互作用相呼应，进一步强调了探索不同激素之间的相互作用对预测大脑发育的价值。
2.2.2 纵向研究
一项使用SBM的白质发育纵向研究发现，在10-16岁的样本中，在较早的TS中，全局白质体积的增加更大，并且与睾酮（趋势水平）和雌二醇（仅在女性中检查）有类似的关联。随后对10-18岁儿童进行的DTI研究在间隔2年后发现了肾上腺和性腺变化对FA的独特影响。具体来说，肾上腺变化与丘脑放射的FA增加有关，而性腺变化与胼胝体（膝部）、上和前放射冠的FA减少有关。此外，性别差异体现为性腺变化与额上回和腹侧前额叶的白质连接在男性的FA增加、女性的FA减少。
2.2.3 白质研究的总结
在研究青春期成熟与白质体积或密度变化之间的关系时，出现了某种程度上的一致性，即白质密度/体积随时间增加的一般趋势。睾酮水平和女性的雌二醇水平也有类似的影响。在考虑与DTI指标的关系时，结果是混合的：虽然有一些支持青春期阶段和FA之间的正相关，但在考虑性腺激素和FA之间的关系，以及任何青春期指数和MD之间的关系时，结果是不一致的。在已确定的重要发现中，与灰质研究一样，许多效应（包括青春期阶段和睾丸激素）位于额叶和颞叶，以及连接这些区域的皮质-皮质和皮质-皮质下联合束内。到目前为止，文献中没有发现一致的性别差异。最后，横断面和纵向研究的初步证据表明，肾上腺变化在白质发育中也起着重要作用。
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3 功能MRI研究
研究生理青春期和大脑功能发育之间关系的研究，主要集中在社会心理功能的两个不同方面：i）作为动机和情绪倾向基础的情感过程，以及ii）使个人能够理解和解释社会情况的认知过程。然而，应该注意的是，情感和认知过程相互配合来支持社会功能。此外，作者还讨论了一些考察青春期过程中发展起来的非社会认知过程的研究，以及静息态功能连接的研究。表4中提供了概览。
表4 生理青春期和人类大脑功能的关联
奖励加工的研究大多数测量赌博和猜牌范式中对金钱收益的神经反应。最近的一项定量元分析显示，尽管青少年和成人在奖励加工过程中激活了类似的区域--包括腹侧和背侧纹状体、岛叶和后扣带皮层--但与成人相比，青少年的奖励相关神经激活往往更大。此外，尽管横断面研究的结果相互矛盾，但一项纵向研究提供了证据，证明腹侧纹状体的奖励相关激活在青少年中期达到峰值。图4中强调了侧重于青春期发育对奖赏相关神经加工的影响的研究。奖励相关的处理通常被分为预期和接受奖赏。在考虑预期阶段时，一项针对9-14岁女性的研究发现，月经状况和TS（基于图像评分）与在货币激励延迟任务中预期收益（趋势）和损失时与更大的VS（腹侧纹状体）激活有关。另一项对11-13岁青少年的研究发现，青春期较长的青少年（中/晚期：TS 3-5 组与前期/早期：TS 1-2 组相比）在奖励预期中表现出较少的BA10激活，尽管之前对相同数据的分析未能发现青春期时间（即控制年龄）对VS或内侧PFC有任何影响。
图4 a) 深色箭头代表外侧的研究结果，而浅色箭头代表内侧的研究结果。虚线圆圈突出了没有控制年龄的发现。
b) 纹状体研究结果（所有研究都使用了ROI研究）。
在考虑青春期对奖励结果的神经激活的影响时，也观察到了相互矛盾的结果。一项研究发现，在控制了年龄后，11-13岁的TS青少年表现出较少的尾部和更多的内侧PFC（延伸到背侧ACC）激活，但对同一样本的另一项分析发现，在不控制年龄的情况下，喙部ACC的激活较少。其他人在使用青春期早期和扩展年龄范围的自我报告测量青春期阶段时，无论是否控制年龄，都没有发现显著的效应。关注睾丸激素，唯一一项调查奖励预期的研究发现，在控制年龄的情况下，男性中存在与尾状核活动的正相关，而女性则没有。在控制年龄后，也发现11-13岁的女性在选择风险试验时存在与内侧OFC活动的正相关。在研究奖励结果的三项研究中，有两项研究发现睾丸激素水平与青春期早期至中期的VS活动之间存在正相关，包括控制和不控制年龄。然而，第三项研究发现，在控制了年龄之后，11-13岁的青少年中存在与尾状核活动的负相关。最后，在一个10-16岁的样本中，在背侧纹状体、背侧前额叶和内侧前额叶皮质（使用未校正的阈值）中，雌二醇水平被发现与货币奖励结果的激活呈正相关。在考虑年龄因素后，11-13岁的女性在做决定时（选择玩还是不玩），与伏隔核（NAcc）的激活也有积极的联系，在社会反馈条件下而非是货币反馈条件下选择玩与前脑丘活动有类似的联系。然而，在一个12-17岁的样本中，在考虑年龄因素后，未得到奖赏结果相关的显著结果。 在fMRI文献中，只有一项研究采用多层次模型来分析加速的纵向数据。一项研究在一个8-27岁的样本中发现，NAcc在赌博任务中，赢比输的反应存在年龄的二次效应，体现为中期青春期的激活峰值。相比之下，NAcc的反应随着PDS分数的增加线性增加。对于睾丸激素水平，存在类似的线性关系，此外，睾丸激素的影响接近于PDS的三倍。对社会情感处理的研究通常是研究对情感面孔的神经反应。其中许多研究显示，青少年时期皮质下的激活程度更高，包括一些证据表明，在对恐惧的面孔作出反应时，杏仁核的激活程度达到了青春期的高峰。还有人发现，相对于休息（即基线刺激）事件，面对快乐的面孔纹状体激活程度更高，这表明在青春期对负面和正面评价的社会刺激的处理可能都会增强。图5展示了研究社会情感过程的概况。只有两项横断面研究调查了青春期与情感面孔刺激的神经处理的关系。这两项研究发现，随着青春期的发展，杏仁核对情绪中性面孔的激活减少，包括控制和不控制年龄的情况。前一项研究还发现，中/晚青春期的青少年（TS 3、4），与早期阶段的青少年相比，对恐惧的脸表现出vlPFC反应较弱，但对愤怒的脸有更强的反应。这些发现被解释为：随着青春期的成熟，与威胁有关的大脑功能对模糊刺激（即恐惧和中性脸）的反应减少，而对明确刺激（即愤怒的脸）的反应增加。
图5 a) 深色箭头代表外侧的研究结果，而浅色箭头代表内侧的研究结果。虚线圆圈突出了没有控制年龄的发现。b) 杏仁核上的发现（使用全脑分析的研究以加粗突出）。没有横断面研究发现性腺激素对充满情感的面部刺激的反应性效应。然而，研究发现DHEA水平与9岁儿童的功能激活（主要）呈负相关，包括观看正面和负面情绪面孔时的扣带回活动，以及对负面情绪面孔的尾状核和dlPFC活动。除了上述对情绪的调查外，研究还利用面部刺激来研究可能影响社会情感处理的其他因素。例如，在一个9-16岁的样本中，在考虑了年龄因素后，发现在观看异性相对于同性的情感面孔时，杏仁核和VS的激活随着青春期阶段（PDS）而增加。有趣的是，无论是否控制了PDS，年龄的增加都与较低的杏仁核激活有关，这表明相对于同龄人而言，青春期的成熟具有使异性面孔更加突出的独特影响。最后，有一些证据表明，情绪冲突期间的神经激活与性腺激素有关。在一个10-15岁的男性样本中，对情绪冲突的神经反应，定义为情绪不协调与协调的面孔-词刺激，与右背侧ACC和左小脑中的雌二醇水平呈正相关，但与左壳核和中额回的睾酮水平呈负相关。在女性中也存在与每种激素类似的关联方向，尽管区域不同（例如，睾酮的影响在楔前区）。另一项研究将情绪冲突定义为对愤怒面孔的接近反应和对快乐面孔的回避反应，也发现14岁儿童的睾丸激素水平与杏仁核和丘脑活动之间存在负相关。然而，在前PFC中也发现了正相关。对早期至中期青少年（即11-15岁）的纵向研究发现，随着睾酮的增加，对威胁相关刺激（即愤怒/恐惧的脸与中性脸/形状相比），杏仁核和NAcc活动增加，以及杏仁核-OFC功能耦合减少。其他人注意到，随着青春期的发展，对积极和消极的情绪的反应性普遍增加。一项研究发现较早的青春期时序（PDS回归年龄）与10岁时杏仁核、丘脑和视觉皮层区域的活动呈正相关，而在13岁时该程度和范围都有所增加。在13岁时，青春期的时序也与颞极、vlPFC和dmPFC的更大激活有关。支持青少年参与社会行为的最关键的认知能力之一是心智化，即认识和解释他人的情感、意图和欲望的能力。换位思考能力在整个青春期不断完善，并得到内侧PFC、楔前、前颞和颞顶皮层的发育情况的支持。青春期的特点还包括自我意识的分化和自我评价过程的加强，特别是在社会相关领域。在青少年参与自我评价过程时神经激活增加，特别是在vmPFC和VS区域。横断发现，在11-14岁的女孩中，无论是否控制年龄，睾丸激素水平都与心智化过程中的社会脑区活动呈正相关，特别是在前颞皮层（ATC）内。其他激素（雌二醇和DHEA）也有类似的趋势水平的关联，但对于青春期阶段无显著效应。同时，即使在控制了激素后，dmPFC的激活与年龄仍然呈负相关，表明青春期和年龄对不同脑区的潜在独立影响。对同一样本的后续分析确定了与青春期有关的社会脑网络功能连接的变化；在考虑到年龄后，dmPFC-ATC耦合更强，dmPFC-TPJ连接在雌激素水平较高时更强。当考虑自我评价过程时，在一个11-14岁的样本中，在社会评价而不是学业评价期间，双侧VS激活随着青春期阶段（PDS）的增加而增加。当控制年龄时，这些发现仍然存在。只有一项纵向研究与社会认知过程和青春期发育引起的神经活动有关。在10-13岁的青少年中，青春期阶段（PDS）的变化与在社会领域相对学业领域评价自我时，VmPFC激活的更大增加有关。虽然年龄在两个领域的自我评价中也与vmPFC活动的增加相关，但即使控制了年龄，青春期阶段对社会自我评价的影响仍然存在。到目前为止，相对较少的研究考察了青春期对认知控制过程的影响（如工作记忆、抑制性控制、认知灵活性、表现监测）。虽然这些能力在发育早期就已存在，但高阶执行过程在整个青春期继续完善，同时牵涉到的神经基质也持续成熟，包括dlPFC、ACC和顶叶皮质。一项调查青春期对大脑功能影响的早期研究发现，在12-17岁的样本中，在控制年龄后，青春期阶段与执行空间工作记忆任务过程中右侧上顶叶皮层的激活呈负相关。然而，它与其他许多与年龄有关的额叶和顶叶簇的激活无关。同样，最近的成像研究也未能确定青春期对认知功能的作用。例如，在考虑了年龄效应后，10-16岁的青少年中，与空间工作记忆有关的神经激活的性别差异并不是由睾丸激素水平介导的。此外，在考虑到年龄因素后，睾酮、雌二醇或青春期阶段都与分类任务中的反馈学习期间的神经激活无关，而在8-25岁的样本中，年龄本身与神经反应显著相关。对大脑内在或静息态功能连接的研究可以使用基于种子的分析或使用图论的大脑网络拓扑学特性。仅有两项研究确定了青春期与静息态功能连接的关系，这些研究使用了基于种子的方法，侧重于杏仁核和纹状体（VS）。人们对研究杏仁核和内侧PFC之间静息态功能连接的发展变化特别感兴趣，初步数据表明，与vmPFC的连接存在与年龄相关的增加。然而，在一个12-25岁的样本中，在控制了年龄后，发现在较高的睾丸激素水平下，vmPFC内的一个相似的集群与杏仁核的连接强度降低，这与随着睾丸激素水平的增加，杏仁核-OFC的任务态功能连接下降的发现一致虽然与年龄有关的研究结果被解释为反映了额叶-边缘网络随发育的更强整合，但激素研究结果表明，青春期和年龄可能各自捕获了独特的发育过程。与杏仁核相比，VS的静息态功能连接随着年龄的增长而广泛降低，包括颞叶、楔前叶、杏仁核、内侧PFC和ACC。在一个4-23岁的样本中，随着睾丸激素水平的增加，也发现了类似的VS- ACC膝部连接的减少，此外，睾丸激素介导了年龄和连接之间的负相关。不同于上面讨论的整合假说，作者认为这些变化可能反映了VS和膝下ACC的功能专门化。总的来说，大脑功能的某些方面似乎比其他方面与青春期的成熟更密切相关。性腺激素水平似乎在很大程度上与VS和内侧PFC奖赏相关处理的各方面引起的功能激活的增加有关，而与青春期阶段存在更多的不一致。相比之下，青春期阶段和睾丸激素水平似乎与中性面孔引起的杏仁核激活的减少有关，而与恐惧面孔引起的外侧PFC反应的减少有关。还有一些迹象表明，随着青春期的成熟，与特定情绪（如恐惧）有关的区域的功能连接可能会减少。研究结果还表明，随着青春期的成熟，在从事社会认知过程时，社会脑区的激活度增加，如心理化和自我评价，以及这些区域之间的连接性可能增加。相比之下，专注于认知控制的有限研究表明，青春期的成熟可能与相关的神经反应没有关系。最后，有初步证据表明，DHEA与肾上腺发育期的社会情绪处理有关，而睾酮的增加会减少边缘和内侧前额叶区域之间的静息态功能连接。然而，重要的是要注意文献中的不一致之处，它阻碍了强有力的结论，限制了研究结果的可重复性。从对于结构和功能神经影像学研究的系统综述中可以看出，大脑发育的某些方面与青春期成熟的关系比其他方面更密切。皮质下区域的结构发育是迄今为止调查最广泛的领域，研究结果强调了青春期与杏仁核体积之间的性别差异，以及在较小程度上与海马体积的关系。有限的纵向研究表明，性腺激素可能与脑发育有关，尽管横断面研究的支持不一致。在大脑皮层，随着青春期阶段的增加、青春期时序的提前和睾丸激素水平的上升，存在显著的灰质减少。这些影响在额叶最为明显，其次是颞叶。与这些皮质研究结果相一致的一些初步研究表明，青春期发育与类似区域的白质之间存在关联，以及连接这些区域的皮质-皮质和皮质-皮质下联合纤维。重要的是，纵向研究表明了青春期发育节律和个体内激素水平的变化对青春期皮质和皮质下发育的作用；具体而言，非线性轨迹可能最能说明青春期成熟和大脑发育之间的某些关联。鉴于任务设计的变化，从功能神经影像学文献中得出结论是比较困难的，但似乎存在性腺激素水平的上升与VS和内侧PFC中与动机处理相关的活动增加的总体趋势。在杏仁核和前额叶皮层中也发现了与青春期有关的对情感面孔加工的增加，尽管这些区域的功能连接可能随着成熟而减少。随着青春期的成熟，社会大脑网络中与社会认知过程相关的活动存在普遍的模式。然而，重要的是要重申文献中的不一致性，特别是在比较不同的青春期和荷尔蒙指标时，这使得我们无法得出强有力的结论。文献中相互矛盾的发现至少部分源于研究设计上的巨大差异，如被试的年龄范围、生理青春期测量、神经影像处理技术以及取样和分析策略。这导致对青春期和大脑发育的重叠研究非常少。因此，很难就研究结果的一致性和可复制性得出有力的结论。为了帮助该领域的发展和我们理论的演变，作者讨论了在解释目前的研究结果以及规划未来研究时的方法学考虑。该文献中最大的噪声来源之一是青春期阶段和时序的混淆。当青春期被单独检查时，更高的分数表明青春期成熟度更高。当年龄通过研究设计或统计模型被纳入时，所产生的青春期指标更类似于“年龄阶段”（即时序），分数越高表明比同龄人更成熟。虽然青春期阶段和时序都很重要，但它们是根本不同的结构，可是目前的神经影像学文献基本上没有区分。许多考虑到年龄的研究并没有特别将结果解释为反映青春期的时序。然而，综述表明，相对于同龄人而言，青春期阶段的正常过渡对大脑发育的影响不同于早熟或晚熟。更多地了解这些概念之间的区别将消除文献中的一些不一致之处。它还可以让我们更清楚地了解什么对大脑发育的正常轨迹和异常轨迹更重要，以及其潜在机制。研究结果的不一致也可能受到青春期阶段测量的变化的影响。正如前文所述，PDS和TS对青春期成熟的不同方面进行了调查，PDS对性腺发育的反映不足。因此，根据TS，PDS得分低的人实际上可以有相当的身体发育，特别是对于男性，因为PDS不跟踪生殖系统的发育，尽管这种身体发育主要定义前三个Tanner阶段。鉴于这些差异，TS和PDS文献中的某些不一致之处，在某种程度上可能反映了青春期和大脑发育之间的非线性关系。例如，一些研究发现男性TS与杏仁核体积增加的相关，但其他研究可能用PDS捕捉青春期后期发育，未能复现结果。尽量减少这个问题的一个方法是使用试图将PDS转化为TS的评分方法，如Shirtcliff等人（2009）提出的对身体发育的性腺和肾上腺激素信号进行不同编码的方法。使用自我报告措施的研究也可能从同时使用PDS和TS的图像评分中受益，以确保更好地捕捉所有的发展阶段。更精细的青春期编码方案也将帮助克服使用整体操作的方法，整合那些发展变化速度不同的物理变化，包括那些由肾上腺与性腺激素驱动的变化。鉴于儿童晚期与肾上腺素有关的大脑发育的文献越来越多，这似乎特别重要，因为大脑发育与性腺发育的模式可能不同。其他研究表明，身体发育的不同方面与皮质下结构表现出不同的关联。因此，作者推测，对整体指标的依赖可能会掩盖重要的信息。另一个重要的方法学考虑是研究采用的分析策略，以说明某些激素之间和/或青春期阶段的相关性。许多研究分别研究了每个激素/青春期指标，从而限制了其研究结果的特异性（因为结果可能是由不同青春期指数之间的共同变异驱动的）。另一方面，在一个给定的分析中对多个指标进行建模，可能会大大改变对研究结果的解释，特别是在不同性别中采用相同的方法时。例如，在青春期阶段的分析中控制睾丸激素将说明男性和女性的不同差异。我们不可能提出一个单一的策略来处理这个问题；相反，应该根据感兴趣的研究问题来确定分析，并且需要根据分析策略来仔细解释研究结果。众所周知，诸如昼夜节律和月经以及早期女性青少年的无排卵等外在因素是基础激素水平变化的额外来源。这可能是与雌二醇有关的调查结果经常不一致或无效的原因。更频繁和系统地测量激素水平，特别是整个月经周期的雌二醇水平，可能有助于更好地捕捉青春期过程，并确定潜在的神经发育影响。最后，不一致的发现也可能归因于使用唾液与血液样本分别测量游离和总激素水平。目前文献中的不一致可能至少部分归因于不同研究中神经影像学方法的差异。这可能很难克服，因为研究经常采用比以前文献更先进的技术。这在结构性神经影像学中尤其明显，灰质和白质属性的研究分别从VBM转向SBM和DTI。在功能神经影像学文献中，研究经常采用不同的实验范式来研究同一感兴趣的主题。例如，一些关于奖励相关加工的研究模拟了从事奖赏相关行为的选择，另一些研究则关注随后的预期过程，还有一些研究了对奖赏结果的神经反应。这些设计上的变化，加上青春期指数和控制年龄的方法的不同，导致只有一两个研究在调查一个特定的兴趣主题，并使用可比的措施和分析技术（如图4和图5中强调的）。虽然仍然必须继续推进以往的方法，但同样重要的是，在可能的情况下复制研究，以巩固以前的发现，特别是在可以实现这两个目标的时候。例如，使用情感面孔任务的研究可以报告青春期与对不同情感刺激的反应性的关系，以及其他对照条件，如面部刺激的性别。 神经影像分析的另一个重要考虑是在全脑和感兴趣区域（ROI）分析之间进行选择。虽然一些研究采用了后者的方法，并对效应的位置提出了具体的假设，但这可能会阻碍关于青春期与特定脑区关系的特异性的结论。在NeuroVault（或作为补充材料）中加入全脑（即顶点/体素或基于分区的）分析有助于克服这个问题，也有利于在不同的ROI的研究中进行比较。NeuroVault还可以帮助克服不同研究之间的多重比较校正方法的问题，当采用较低的门槛进行ROI分析时，可能会使结果出现偏差。此外，全脑分析可以突出在不同研究中趋于一致的之前未关注的潜在重要区域。这种假设驱动和探索性方法的结合最有可能帮助我们在目前的研究结果的基础上前进，以及确定未来研究的有希望的路径。虽然文献以横断面研究为主，但鉴于青春期和大脑结构/功能的个体差异，从这些研究中推断发育过程可能会产生误导。一些横断面研究试图最大限度地扩大青春期成熟的差异，同时通过在青春期开始的一个狭窄的年龄段内对被试进行抽样调查，以最大限度地减少潜在的年龄效应，尽管这些设计往往不能充分反映青春期发育的上限范围。另外，年龄范围更广的研究必须处理青春期和年龄之间的高相关性，以及在特别关注青春期阶段时与控制年龄有关的问题。只有具有重复被试内测量的纵向设计才能够区分年龄和青春期相关的成熟度之间的差异。虽然有越来越多的纵向研究，但考虑到可用的时间点数量的限制，那些研究青春期发育节律（即个体内部变化）的研究主要是通过模拟线性轨迹的方式完成的。然而，一个从TS 1过渡到TS 2的儿童与一个从TS 4过渡到TS 5的青少年所经历的大脑变化可能非常不同。强制适用青春期发育节律的线性效应的分析模型假定这两个过渡期有相似性。这说明了研究非线性轨迹的重要性，它说明了青春期在不同发展阶段可能产生的不同影响。理想情况下，研究至少需要有四个时间点来研究个体的非线性轨迹（即不过度拟合模型或依赖群体层面的变化）。纵向研究的另一个重要考虑因素是总体持续时间，因为研究人员需要在十年以上的时间里取样，以捕捉青春期可能影响大脑发育的整个年龄跨度。此外，荷尔蒙水平在TS5之后继续变化，突出了潜在的更长感兴趣时段。加速纵向设计可以在较短的研究时间覆盖更大的年龄跨度，但在任何给定的时间框架内捕捉个体内部过程的能力较弱。当研究不是专门为研究青春期过程而设计的，而是根据年龄招募队列时，这个问题就很明显。未来使用这种设计的研究可能会受益于根据青春期阶段选择队列，以提高他们研究青春期问题的能力。最后，文献中的大多数研究都进行了多组分析，这是否涉及到对许多ROI的检查和/或对青春期成熟的不同措施的比较。通常情况下，统计学阈值不考虑这些多重比较，特别是如果在一个特定区域的检查是强烈假设驱动的。虽然降低统计学阈值在早期探索性研究中是有益的，但在今后的研究中，需要确保采取适当的多重比较程序，以考虑到在目前的研究结果基础上进行的假设驱动研究中的多种分析。除了在青春期发生的生物变化，这一时期还具有情感、行为和社会方面的重大变化，以及心理病理学发病率急剧上升的特点。人们经常推测，与青春期有关的大脑发育可能是造成这些功能结果的部分原因。然而，很少有研究研究了青春期、大脑发育和健康行为或心理健康结果之间的关联。这些研究大多集中在青春期时序上，因为相对于同龄人而言，较早的成熟一直与青春期的心理健康问题有关。研究结果强调了脑垂体结构的潜在作用，较大的脑垂体体积可以调解较早的青春期时间和抑郁症状增加之间的关系，以及较大的DHEA水平和社会焦虑症状之间的相关。当考虑到大脑功能时，后脑岛对快乐面孔的激活降低调节了DHEA水平和外化症状之间的关系。很少有研究考察青春期和大脑发育对青少年健康风险行为的作用。青春期阶段被发现可以调节边缘大脑结构和危险性行为之间的联系，更多的睾酮水平通过杏仁核-OFC静息态功能连接增加的中介效应与男性酒精使用有关。有趣的是，迄今为止还没有关于青春期和大脑发育如何共同预测一些积极效应的研究，如亲社会性、正常的性发育和促进健康的行为。这种从“风险框架”的转变将有助于我们确定生物过程如何最终促进青春期的目标，如获得成人社会角色、责任和地位。现有的文献强调，生理青春期的发育与心理青春期的神经生物学成熟同时进行。主要的结果目前仍旧存在区域差异，部分一致性较高的结果主要集中在皮下和额叶区域的结构和功能。不过，由于神经影像学的一些研究只关注这些区域，结果可能有偏差。另外，也发现了许多不一致的结果，作者推测研究设计的变化，包括青春期成熟的测量方法和对年龄效应的考虑（即时序v.s.阶段），对提高研究一致性是必要的。此外，青春期的潜在非线性效应可能会掩盖重要的发现。今后，需要进行重复性研究，以帮助我们解决不一致的问题，并更清楚地了解青春期与大脑发育的关系。能够更好地区分生理青春期和年龄相关过程的纵向研究是至关重要的。最后，整合不同的神经影像学模式，以及评估多种激素和身体变化，可能有助于我们更广泛地了解青春期对大脑发育和相关功能的影响。如需原文及补充材料请添加思影科技微信：siyingyxf或18983979082获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布，如果我们的解读对您的研究有帮助，请给个转发支持以及右下角点击一下在看，是对思影科技莫大的支持，感谢！
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