Aβ抗体开发迎来转机？Nature揭示改善阿尔茨海默症治疗关键途径
在寻求阿尔茨海默症（AD）疗法的过程中，一个流行的理论是，靶向大脑中的β-淀粉样蛋白毒性团块可以改善症状。其中一种抗淀粉样蛋白药物，Biogen和Eisai的阿杜卡尼单抗 (aducanumab) 在两项临床试验中显示出不同的减缓认知能力下降的疗效，而一些类似的候选药物未显示任何益处，这让许多人对这一策略产生怀疑。
现在，一个由圣路易斯华盛顿大学科学家领导的研究小组为这种令人失望的临床结果提出了一个可能的解释。这项于4月28日发表在Nature杂志上的研究结果表明，大脑的引流系统，即脑膜淋巴管，在神经退行性疾病中起着关键但未被充分认识的作用，修复有缺陷的引流系统可能是发挥某些AD疗法治疗潜力的关键。
来源：Nature
领导该研究的作者之一Jonathan Kipnis教授说:“淋巴管就像是一个水槽。AD和其他神经退行性疾病，如帕金森病和额颞叶痴呆症的特征是大脑中的蛋白质聚集。如果因为水槽堵塞，在打破这些聚集体后无法摆脱碎片，那做的还不够，我们必须打开水槽才能真正解决问题。”
Kipnis曾在2015年确定脑膜淋巴管是大脑的引流系统。2018年，他又证明该系统受损会增加小鼠大脑中淀粉样蛋白的积累。他怀疑抗淀粉样蛋白药物复杂和令人失望的表现可以解释为AD患者淋巴功能的差异。但要证明这种预测很有挑战性，因为目前还没有直接测量人脑膜淋巴管健康状况的工具。
Jonathan Kipnis博士（来源：University of Virginia Health System）
在这项研究中，Kipnis和他的同事们采用了一种间接的方法来检查AD患者大脑的引流系统。该研究是与生物疗法公司PureTech Health合作进行的。PureTech Health目前正在开发新的疗法来调节中枢神经系统的淋巴引流，该公司希望靶向一系列神经退行性疾病。
Kipnis和他的同事们在早期AD小鼠模型（该模型的特点也是β-淀粉样蛋白堆积）中使用了阿杜卡尼单抗和另一种淀粉样蛋白靶向药物BAN2401，旨在测试改善淋巴引流功能是否会影响药物的有效性。
研究人员发现，与引流系统完整的对照组小鼠相比，脑膜淋巴管受损小鼠显示出明显更高的β-淀粉样蛋白斑块的形成（下图d），并且还显示抗体药物从周围液体流入大脑的数量减少，这表明斑块靶向性降低了。
5xFAD小鼠（淀粉样蛋白沉积AD小鼠模型）脑膜淋巴功能受损限制了mAducanumab对大脑Aβ的清除。注：mAducanumab和mAb158分别是阿杜卡尼单抗和BAN2401的小鼠嵌合类似物。光动力药物Visudyne（Vis）被用于诱导脑膜淋巴功能障碍。将Visudyne注射到脑脊液中并经光转换，导致横窦（脑膜背侧）内的淋巴血管丧失，从而导致脑膜淋巴功能障碍。Vis/photo= Visudyne伴随光转化；Vis = Visudyne无光转化。（来源：Nature）
研究人员还观察到大脑中一种叫做小胶质细胞的免疫细胞的变化，这种细胞起到清除死亡细胞和其他碎片的作用。他们指出，淋巴管引流功能受损，使小胶质细胞进入炎症状态，这可能导致神经退行性病变。
此外，实验结果显示，淋巴系统受损小鼠的小胶质细胞中，与抗原处理、递呈和T细胞活性相关的基因被下调，这可能会削弱淀粉样蛋白靶向抗体等被动免疫疗法的疗效。总之，数据表明，淋巴管受损小鼠的小胶质细胞基因表达模式与AD患者相似。
为了探索脑膜淋巴管的治疗潜力，研究人员将阿杜卡尼单抗或BAN2401与病毒介导的血管内皮生长因子C（mVEGF-C，意在扩大脑膜淋巴管网络）联合用药。结果发现，与单独使用抗淀粉样蛋白药物的小鼠相比，联合用药的小鼠表现出显著减少的β-淀粉样蛋白积累（下图b,c）。
将mVEGF-C和mAb158递送进脑脊液来改善大脑Aβ斑块清除，与脑膜背侧淋巴管扩张和脑膜淋巴管内皮细胞转录重编程有关。（来源：Nature）
总结来说，这一发现表明，通过调节淋巴管的功能，有可能开发出针对小胶质细胞和脑血管（两者在AD中都很重要）的药物。研究人员建议，未来的研究可以通过检测人类的基因特征来推断大脑淋巴系统完整性的信息，因此可以开发个性化的联合疗法来减缓AD的进展。
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