南加州大学的研究揭示了阿尔茨海默病潜在的新治疗靶点
南加州大学凯克医学院的研究人员发现了一个与血脑屏障相关的新靶点，以及一种潜在的治疗方法，为携带APOE4基因的患者减缓阿尔茨海默病的进展带来了希望。
南加州大学凯克医学院官网6月14日消息
与淀粉样斑块一样，长期以来，APOE4基因变异一直被认为与阿尔茨海默病有关，但人们对该基因在疾病过程中所扮演的角色仍知之甚少。
现在，一项发表在《自然-老龄化》（Nature Aging）杂志上的新研究[1]，不仅揭示了该基因如何引发导致阿尔茨海默病的一系列病理，还提出了一个新的治疗靶点，可能帮助到在疾病早、晚期携带APOE4基因的人。南加州大学凯克医学院（Keck School of Medicine of USC）的研究人员发现，APOE4与一种炎症蛋白的激活有关，这种炎症蛋白会导致保护大脑的血脑屏障的破坏。
研究于2021年6月14日发表在《Nature Aging》杂志上
这项研究建立在南加州大学最近一项研究[2]的基础上，该研究揭示了APOE4会引发人类血脑屏障的泄漏，从而让有毒物质从血液流入大脑，破坏脑细胞，扰乱认知功能。无论患者的大脑是否有β-淀粉样蛋白的迹象，这一过程都会导致患者的记忆问题。β-淀粉样蛋白是一种粘性斑块肽，被认为是该疾病的标志。
最新的发现还提出了一种新的潜在的治疗方法，可以减缓或预防APOE4基因患者与阿尔茨海默病相关的认知衰退，独立于β-淀粉样蛋白病理。
“我们将进一步专注于血管中的治疗靶点，为阿尔茨海默病的早、晚期患者带来创新的治疗方法。目前在小鼠模型中的发现可能特别有希望治疗存在晚期β-淀粉样蛋白病理的晚期疾病，”Berislav Zlokovic博士说，他是南加州大学凯克医学院Zilkha神经遗传研究所的所长。
Zilkha 神经遗传研究所所长Berislav Zlokovic博士
APOE4已被证明通过破坏周细胞加速血脑屏障的破坏，周细胞是一层增强和保护构成血脑屏障的脑毛细血管的细胞。这种分解还与携带APOE4基因的阿尔茨海默病患者脑血管中较高水平的亲环蛋白A(一种促炎蛋白)有关。
在这项研究中，研究人员将重点放在了携带APOE4基因的小鼠和携带APOE3基因的小鼠的亲环蛋白A上，APOE4基因是阿尔茨海默病的高风险基因，而APOE3基因是阿尔茨海默病的平均风险基因。亲环蛋白A存在于周细胞中，控制着维持血脑屏障完整性的血管强度。在APOE4小鼠中，研究人员发现，亲环蛋白A使一种降解血脑屏障血管的酶——基质金属蛋白酶9 (MMP9)变得活跃。这在APOE3基因小鼠中没有发生。
然后，研究人员尝试用一种已知可以抑制亲环蛋白A的抑制剂来治疗APOE4小鼠。这种抑制剂不仅改善了APOE4小鼠血脑屏障的完整性，而且还防止了进一步的神经元丢失和行为缺陷的发展。研究人员观察到，用抑制剂治疗的APOE4小鼠在日常活动中没有表现出行为缺陷。这表明，针对这一途径的治疗可能也有潜力减缓携带APOE4基因的阿尔茨海默病患者的血管和神经退行性疾病的进展。
APOE4、周细胞和亲环蛋白A在阿尔茨海默病中的作用
Zlokovic说：“到目前为止，那些处于疾病晚期的人几乎没有希望，这对病人和他们的亲人来说非常艰难。我们很高兴能够进一步研究这种潜力，即专注于血脑屏障修复和血管强度的干预措施，独立于淀粉样蛋白病理，可以减缓或阻止晚期阿尔茨海默病的神经退行性变和认知能力下降。”
本研究中用于抑制亲环蛋白A的抑制剂Debio-025已用于人类丙型肝炎的治疗，表明这可能是对在疾病早、晚期表现出亲环蛋白A-MMP9通路活性的APOE4携带者认知障碍的潜在治疗方法。
南加州大学凯克医学院
参考文献
Source：Keck School of Medicine of USC
USC study reveals potential new treatment target for Alzheimer’s disease
References：
[1].Montagne, A., Nikolakopoulou, A.M., Huuskonen, M.T. et al. APOE4 accelerates advanced-stage vascular and neurodegenerative disorder in old Alzheimer’s mice via cyclophilin A independently of amyloid-β. Nat Aging 1, 506–520 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00073-z
[2]. https://news.usc.edu/169420/alzheimers-gene-apoe4-blood-brain-barrier-cognitive-decline-usc-research/