全合成｜李闯创《JACS》Bufospirostenin A
进行确证
引言
第一作者是Min-Jing Cheng和Li-Ping Zhong
通讯作者是南方科技大学终身教授李闯创（Chuang-Chuang Li）
Bufospirostenin A，分子内有一个非同寻常的螺缩酮结构，还有极具合成挑战的[5-7-6-5]四环结构，该结构在其他一些天然产物中也存在：
Bufospirostenin A分子中含有十一个手性中心，其中有10个连续的立体中心，这些都需要通过非对映选择性引入。
作者对目标化合物进行逆合成分析如下图所示：
目标化合物由前体7和二锂试剂6经过1,2-加成，再经过非对映选择性生成螺缩酮结构，完成合成
四环酮化合物8经过一系列的官能团转化，制备得到关键的五环化合物7
[5-7-6-5]四环酮8，可以由丙二烯端炔9经过分子内的Pauson-Khand反应构建
化合物9可以由三个原料10、11和12经过烷基化、1,2-加成即可
根据合成解析，作者开始进行目标化合物的合成。首先，完成[5-7-6-5]四环骨架的构建：
首先，研究关键化合物9的制备
不饱和环酮10经过NaH/DMSO处理后，与碘代物11反应，选择性在α-位进行C-烷基化；随后，在甲醇中，使用硼氢化钠和六水合氯化镍，对共轭烯酮进行1,4-还原，得到单一立体异构体13，总收率达到40%，完成了8.0 g酮13的制备
接着，在乙腈中，使用七水合三氯化铈脱去缩醛保护基；生成的醛再和Ohira-Bestmann试剂14发生Seyferth-Gilbert同系化反应，以56%收率制备得到端炔15，共12 g
丙二烯试剂12a经过丁基锂处理，转化为锂试剂12，随后对酮15亲核进攻，制备得到不稳定的化合物9，非对映选择性dr = 2:1
接下来，探索Pauson-Khand反应：
经过优化后，发现以[RhCl(CO)2]2为催化剂，dppp为配体，甲苯为溶剂，在110 oC反应6小时，收率达到87%，经过单晶衍射进行结构确证，制备了大于20 g [5-6-6-5]四环酮8
随后，为了构建准确的立体中心，使用三氟化硼乙醚处理，发生脱水，得到三烯酮16，收率81%；紧接着，使用Pd/C催化选择性加氢，可以获得期望的手性化合物17，化合物内缺电子的三取代烯烃在反应过程保留；烯酮经过DIBAL还原，得到相应的醇，收率为65%，反应可在1.0 g规模进行
使用MOMCl将醇进行保护，随后经过Mukaiyama水解，制备得到叔醇18，收率80%
最后，经过Pd/C催化氢解，脱去苄基保护，再经过PDC氧化，转化为酮19。作者制备了大于5 g的酮醇19
获得[5-7-6-5]四环酮醇19后，作者接着研究目标化合物Bufospirostenin A的全合成：
酮19在Peterson烯烃化条件下反应，转化得到烯烃20，再用TsOH脱去TBS保护基，收率86%
随后，经过DMP氧化仲醇为酮，TMS保护叔醇，接着经过立体选择性Mukaiyama水解，在C10位选择性引入所需构型的叔醇，总收率56%，制备得到叔醇21。该结构经过X-射线单晶衍射进行结构确证
随后，使用MOM保护化合物21的叔醇，反应收率93%
酮22在Horner-Wadsworth-Emmons烯烃化条件下反应，引入烯酸酯结构；随后，经过LDA、HMPA和MeI在THF中低温下反应，非对映选择性地在C20位引入所需构型的甲基，两步收率69%
接下来，通过立体选择性硼氢化-碱水解-过氧化氢氧化，得到酮；使用BH3·THF还原酯，得到二醇；再用DMP氧化仲醇为酮，Pinnick氧化、甲酯化，制备得到甲基酯24
甲醇中，通过硼氢化钠选择性还原酮，再经过TBAF处理，生成内脂25，产率65%
最后，作者研究非对映选择性地引入螺缩酮片段。研究发现，化合物25在0 °C的DCM中经过SOCl2和吡啶处理，生成了分子内所需的C5-C6双键。
生成分子内所需的双键后，与经叔丁基锂处理的碘化物26反应，再经过稀盐酸处理，发生分子螺缩酮化，并脱去保护基，即可完成最终目标化合物Bufospirostenin A的全合成
作者对目标化合物还进行了X-射线单晶衍射分析，并且与天然分离得到的化合物进行了核磁数据对比：
这些数据表明，不对称合成的目标化合物1与天然分离得到的化合物结构一致
最后，让我们一起看看该化合物的谱图信息：
通过上述谱图信息，可以看到该化合物复杂的结构，需要经过多种分析手段，进行充分的解析
结构复杂的天然化合物，不仅合成工作复杂，解析工作也是需要花费极大量时间经验
评述
作者通过不对称合成操作，完成了天然化合物bufospirostenin A的首次全合成，整个合成以容易获得的化合物10为起始化合物，经过最长20步线性步骤，实现了目标化合物的合成。
通过分子内Pauson-Khand反应，完成了具有挑战性的[5-7-6-5]四环骨架；分子内11个手性中心（包括连续的10个手性中心）都是通过非对映选择性进行构建。
这项研究工作，可以用于指导具有类似结构的天然化合物的合成。