优效可及，患者获益——林岩松教授谈仑伐替尼甲状腺癌适应证获批
近年来，甲状腺癌的发病率逐年上升，其中占比最高的分化型甲状腺癌（DTC）主要的治疗手段有手术、碘131和促甲状腺激素（TSH）抑制治疗，但仍有部分患者会发展为碘难治性DTC（RAIR-DTC）。以多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为代表的靶向治疗在RAIR-DTC领域不断探索，积累了充分的循证医学证据，为这部分患者的治疗带来了希望的曙光。可喜的是，2020年11月4日，仑伐替尼治疗进展性、局部晚期或转移性RAIR-DTC的适应证获得了国家药品监督管理局（NMPA）的批准，实现了有效治疗药物的临床可及。为此，本报特邀中国医学科学院北京协和医院林岩松教授，阐述循证证据，分享实践经验，畅谈未来发展。本文整理访谈精粹，与读者共享。
林岩松 教授
核医学专业博士、博士后
北京协和医院主任医师、教授
中国医学科学院核医学专业博士研究生导师
中国临床肿瘤学会核医学专家委员会主任委员
中国医师协会甲状腺科普专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专家委员会前任主任委员
北京核医学分会常委治疗学组组长
中国抗癌学会甲状腺癌专业委员会常委
中华医学会核医学分会治疗学组副组长
《中华核医学与分子影像学杂志》常务编委
《中华医学杂志》（英文版）编委
卫生部专业技术职称考试专家委员会终审专家
国际原子能机构IAEA RAS6043项目中国区协调员
林岩松教授专访视频
多项循证证据夯实RAIR-DTC TKI一线治疗地位，临床可及实现患者生存获益
Q1: 请问什么是RAIR-DTC，诊疗现状如何？
林岩松教授：DTC在甲状腺癌中占比多于94%，包括甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌、嗜酸细胞亚型Hurthle细胞癌和部分低分化甲状腺癌。因为保留了甲状腺滤泡状细胞的部分功能，具有摄碘能力，因此，碘131可用于术后辅助治疗和晚期/转移性甲状腺癌患者的治疗，从而降低复发风险，改善患者生存。遗憾的是，部分DTC患者会逐渐发展丧失摄碘功能，即RAIR-DTC，至此阶段，患者的生存率明显下降，流行病学数据显示，RAIR-DTC患者的10年生存率不足10%，已成为临床关注的重点和难点。
Q2：近日，仑伐替尼获得了NMPA的批准，用于治疗进展性、局部晚期或转移性RAIR-DTC，该决定主要是基于哪些临床证据？对目前的临床实践有哪些影响?
林岩松教授：在2009年前，RAIR-DTC患者缺乏有效的药物治疗，主要使用细胞毒性的化疗药物，如阿霉素类药物，但其临床循证医学证据非常有限，仅为小样本的单中心研究。结果显示阿霉素类药物无法为RAIR-DTC患者带来明确的生存获益，且毒性较大，高达12%的患者出现了毒性相关死亡事件。因此，阿霉素类药物并未在临床实践中广泛推广应用。
随着对RAIR-DTC的深入认知和药物研发的不断前行，两项探索多靶点TKI药物在RAIR-DTC患者中疗效和安全性的国际多中心临床研究公布了试验结果。2013年公布的DECISION研究显示，索拉非尼较安慰剂可延长中位无进展生存期（PFS）5个月（10.8月对比5.8月），因此获得美国食品药物管理局（FDA）的批准，用于局部复发或转移的进展性RAIR-DTC的治疗。2014年，探索仑伐替尼疗效和安全性的SELECT临床研究结果重磅发布，与DECISION研究的不同之处在于，SELECT研究纳入了既往接受TKI治疗的患者，患者的病情进展相对更快。与安慰剂组对比，仑伐替尼带来了14月余的PFS获益（18.3月对比3.6月），这一震撼的疗效奠定并夯实了多靶点TKI类药物在RAIR-DTC患者中的一线治疗地位。基于这一可靠的循证医学证据，仑伐替尼也于2015年获得FDA和欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗局部复发或转移性、进行性RAIR-DTC。
随后，国际上多个甲状腺癌诊疗指南将TKI类药物推荐用于RAIR-DTC患者的治疗。遗憾的是，尽管2017年索拉非尼在我国获批，但是，正如前文所述，仅10.8个月的PFS无法满足临床实践中患者的治疗需求；而当患者出现疾病进展，仍缺乏有效的后续治疗方案；部分患者因肝毒性等不良反应无法耐受这一治疗手段，临床亟待解决的治疗需求尚未被满足，患者的生存获益仍待进一步改善。此次，仑伐替尼获得NMPA的批准，用于治疗进展性、局部晚期或转移性RAIR-DTC，为患者带来了优效的治疗手段，为患者更长的生存获益带来了希望的曙光。
Q3：作为仑伐替尼甲状腺癌适应证的中国3期注册临床研究的PI，您在临床研究中对这个药物的感受和经验是怎样的？
林岩松教授：作为领域内的医务工作者，我们密切关注着TKI类药物治疗RAIR-DTC患者的循证医学证据。令人欣喜的是，继2014年首次公布了SELECT研究结果，后续的循证数据不断更新。2015年，发表在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）的SELECT研究全文显示，仑伐替尼治疗RAIR-DTC患者的客观缓解率（ORR）高达64.8%，PFS获益长达14月余（18.3个月对比3.6个月，HR 0.21, 99% CI 0.14-0.31, P＜0.0001）。2017年，研究的亚组分析结果发表在《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）上，证实了仑伐替尼可显著延长预设的高龄（＞65岁）患者亚组的总生存（OS）。不断揭示的循证医学证据让临床医生对仑伐替尼信心满满，因此，探索仑伐替尼治疗我国RAIR-DTC患者的临床研究也于2017年启动，在设计之初即纳入了索拉非尼耐药患者，或是其他临床研究出组患者，结果同样证实了仑伐替尼震撼的疗效（中位PFS为23.9个月对比3.7个月，HR 0.16, 99% CI 0.10-0.26, P＜0.0001）。具体的研究结果已于2020年11月底在欧洲肿瘤内科学会亚洲会议（ESMO-ASIA）上进行了报道。
综上所述，多年来，无论是试验研究或是临床实践，均证实了仑伐替尼治疗RAIR-DTC患者的确切有效性和安全性。
独特作用机制保证优效治疗效果，联合治疗探索未来可期
Q4：仑伐替尼和其他的靶向VEGFR的多靶点TKI有哪些不同？
林岩松教授：分析仑伐替尼带来震撼的临床疗效的原因，主要基于其独特的作用机制。首先，抗血管生成方面，我们知道任何肿瘤的生长，特别是甲状腺癌，迅速有效的抗血管生成治疗可实现优效的缩瘤效应和治疗效果。RAIR-DTC属于富血供肿瘤，抗血管生成治疗是有效的治疗手段，仑伐替尼一方面可特异性结合VEGFR2，高效的亲和力保证了其强效的抗血管生成作用；另一方面，仑伐替尼可同时作用于VEGFR和FGFR，且作用于两者的半数抑制浓度（IC50）均较低。不同于其他药物在抑制VEGFR的同时可能导致FGFR通路的表达上调，仑伐替尼同时作用于两个抗血管生成的关键通路，使其疗效迅速且持久。
其次，仑伐替尼具有免疫微环境调节作用。RAIR-DTC因异常的肿瘤血管，导致通透性差，肿瘤局部形成了缺氧、酸性的状态，从而增加了负性免疫调控因子，下调肿瘤微环境中T细胞的功能，或导致其失活，最终抑制了免疫治疗的疗效。仑伐替尼通过抑制肿瘤血管的生成，可减少负性免疫调控因子，使更多的T细胞进入肿瘤微环境，发挥免疫调节作用，因此，其有望成为免疫联合治疗的拍档选择。
Q5：您对于仑伐替尼为代表的多靶点TKI药物在甲状腺癌中的应用前景有哪些期待？
林岩松教授：DECISION和SELECT研究奠定了多靶点TKI药物在RAIR-DTC治疗中的一线地位，尤其是仑伐替尼多年来积累的循证医学证据和临床真实世界证据确定了其在RAIR-DTC一线治疗的优先推荐等级。
近期，针对特异性靶点的药物研发，推动着RAIR-DTC的治疗向基于特定分子靶点的特异性治疗方向延伸。需要注意的是，尽管RET抑制剂LOXO-292和针对NTRK融合的靶向药物larotrectinib可带来较好的疗效，但是两种突变在甲状腺乳头状癌（约占所有甲状腺癌的85％）中的发生率分别为不足13%和1.2%。因此，获益的患者人群有限。我相信，在未来相当长的时间内，对于RAIR-DTC这一富血供的肿瘤，抗血管生成治疗的一线治疗地位不容撼动，多靶点TKI仍然是我国RAIR-DTC患者的一线治疗方案，而积累了更多循证证据的仑伐替尼已成为我们临床医生心目中的一线治疗药物。
综上所述，基于抗血管生成作用机制和免疫微环境的调节作用，我们期待未来诸如仑伐替尼联合免疫治疗、联合碘131治疗的探索前行，积累更多循证医学证据，为患者带来更长久的生存获益。