变应性支气管肺曲霉病（ABPA）的临床与影像
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变应性支气管肺曲霉病（ABPA）的临床与影像
♣主讲：
任芳萍、南海燕 整理：清茶
《呼吸病诊断治疗兴趣群》2017年第一期读书报告由北京世纪坛医院呼吸科任芳萍老师和唐都医院放射科南海燕老师共同给大家带来变应性支气管肺曲霉病（ABPA）的临床与影像！
病例:
患者，男性，53岁，反复咳嗽、气喘20余年，加重1月
现病史：20年来反复于接触花粉、油漆及剧烈运动后出现咳嗽、喘息。口服茶碱等药物后好转。1月前再次出现喘息，伴发热
查体：双肺呼吸音粗糙，可闻及散在湿性罗音及较广泛干罗音
胸部影像表现如下：
入院考虑支气管扩张并感染，给予抗感染治疗。但患者仍有明显咳嗽、咳痰、气喘，痰粘稠，不易咳出……
血常规：白细胞 12.1×10^9/L，
嗜酸性粒细胞 1.76×10^9/L ↑
嗜酸性粒细胞比率 17.3% ↑
血免疫球蛋白总IgE 大于3000IU/ml
复查胸部CT：
这才考虑ABPA
首先看看什么是曲霉菌
曲霉菌：
- 菌丝细而规则，中间有隔，45°角的Y型分支，不易弯曲
- 孢子：圆形，卵圆形，直径约5～10μm
电镜照片
曲霉菌在肺部感染可以导致以下疾病
1.侵袭性肺曲霉病：最常见，肺组织破坏严重，病死率高，典型“晕轮征”，“新月征”；
2.气管支气管曲霉病：大气道壁假膜、溃疡、结节形成，主要表现为咳嗽、发热、咯血；
3.慢性坏死性肺曲霉病：半侵袭性肺曲霉病
4.曲霉肿：曲霉球，继发于支气管囊肿、支扩、肺结核和肺脓肿空洞
5.变应性支气管肺曲霉病：多由烟曲霉引起的气道高反应性疾病
今天重点学习一下ABPA
变应性支气管肺曲霉病是人体对寄生于支气管内的曲霉抗原发生变态反应所引起的一种肺部疾病。
其特征为对存在于支气管分支的烟曲霉抗原呈现免疫应答，并引起肺浸润和近端支气管扩张。
超敏反应：ABPA的免疫反应特点是强的多克隆抗体反应+弱的不典型细胞反应
Ⅰ型：又称过敏性反应（anaphylaxis）或速发型超敏反应（immediate hypersensitivity），表现为皮肤试验阳性速发型反应，外周血或痰中嗜酸性粒细胞增多，血清总IgE和IgE-Af水平增高和变应性哮喘
Ⅲ型：又称免疫复合物型超敏反应或血管炎型超敏反应，表现为烟曲菌（Af）血清沉淀试验阳性，Af抗原与Af慢性持续的刺激所产生的IgG-Af抗体和Af分泌的溶蛋白酶造成肺浸润、组织损伤和中心性支气管扩张（centralbronchiectasis, CB）
Ⅳ型：又称迟发性超敏反应，临床证据不足，有可能是肺组织肉芽肿和单核细胞浸润的原因
最常见于哮喘和囊性纤维化的患者中，在支气管哮喘病人中约占1 ~20%，在难治性哮喘病人占的构成比可达7-14%，而入住ICU的重症支气管哮喘患者中ABPA的患病率为38.6%。在肺囊性纤维化(CF)病人中约占2 ~15%。
发病年龄：临床上以20-40岁多见，性别无明显差异。
发病季节：湿润、温暖气候或冬季室内条件下高发。多数患者有特异性体质，对多种食物及药物过敏。
发病机制可能有以下三个方面
1.曲霉直接损害：曲霉的分生孢子进入气道后发育长出菌丝，菌体释放出变应原和蛋白酶，损害黏液纤毛的清除功能，破坏气道上皮细胞，降解细胞外基质中的蛋白质，使抗原能够通过上皮细胞层；曲霉菌素还可抑制吞噬细胞的活性，阻碍其对曲霉的吞噬，使曲霉得以在气道中长期定植。
Ø 曲霉是导致哮喘发作的重要因素，曲霉菌为条件致病菌，引起人类感染的曲霉菌中以烟曲霉为最常见，约占80 %~90%。
Ø 烟曲霉菌孢子在环境中广泛分布并能导致人类各种疾病，可表现为侵袭性支气管肺曲菌病、过敏性支气管肺曲霉病，肺曲霉菌球等，以及各种形式的过敏性疾病如哮喘样反应和曲霉菌性哮喘。
2.宿主免疫反应及气道炎症：
当曲霉被遗传易感个体吸入后，产生芽孢和菌丝，激活T淋巴细胞，释放IL－4、IL-5及IL-13，并分泌IgE和IgG抗体，作用于肥大细胞、嗜酸粒细胞及肺泡巨噬细胞等，导致血清总IgE和曲霉特异性抗体升高以及局部嗜酸粒细胞浸润，引起气道壁及周围肺组织炎症反应。因此，ABPA是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子参与的免疫反应，主要包括速发型和迟发型变态反应。
3.遗传因素：
Ø 人类白细胞抗原(HLA)DR-2的存在及HLA-DQ2序列的缺失与ABPA的发病有相关性。
Ø IL-10启动子多态性、表面蛋白A基因多态性、IL-4ɑ链受体多态性等也与ABPA的易感性及发病有关。
临床表现：
n 多表现为喘息、胸闷、低热、咯血、咳嗽及咳痰。
n 约有31%～69%的患者可咳出黑褐色黏液痰
n 约90%的患者哮喘发作。
n 肺部听诊正常或可闻及哮鸣音，15％的患者可闻及湿性罗音，约16%的患者可见杵状指。
n 随着病程的延长，可出现肺纤维化、肺动脉高压和呼吸衰竭
辅助化验检查：
外周血嗜酸粒细胞计数升高；痰涂片和痰培养可见菌丝或痰培养烟曲霉阳性；血清总IgE抗体明显升高，大于1000ng/m1；血清特异性烟曲霉IgE抗体和IgG抗体升高；血清烟曲霉沉淀试验阳性
曲霉皮肤试验：
Ø 皮试包括皮肤点刺试验和皮内试验，以组胺作为阳性对照，生理盐水为阴性对照。
Ø 烟曲霉皮试阳性是诊断ABPA的必要条件。
Ø 先进行皮肤点刺试验，若阴性再进行皮内试验，仍然阴性者则可排除ABPA。
Ø 皮试阳性的患者则应进一步做血清学检查。
Ø 皮肤点刺试验敏感性稍差但安全性好。
肺功能：
Ø 急性发作期部分患者表现为可逆性阻塞性通气功能障碍。
Ø 气道可逆性试验的阳性率为31%～56%。
Ø 慢性ABPA患者晚期出现肺纤维化时可表现为限制性通气功能障碍及弥散功能障碍。
Ø 肺功能检查可作为治疗效果的评价指标。
典型的病理学特征：
Ø 支气管腔内黏液栓塞
Ø 富含嗜酸粒细胞的非干酪性肉芽肿，主要累及支气管和细支气管
Ø 嗜酸粒细胞性肺炎
Ø 中心性支气管扩张
向风南:
刚才任老师讲过了 ABPA的诊断主要在实验室。影像学的检查不算太特异，来看下诊断策略吧
皮试、实验室检查都阳性了才来做HRCT
为了更好的理解ABPA的影像学表现，我们再把相关的病理改变复习一下
支气管内含有大量稠厚的黏液，含纤维素、嗜酸性粒细胞和脱颗粒产生的夏科-雷登晶体（Charcot-Leydencrystal，CLC）
支气管腔内有大量曲菌菌丝，但不侵入支气管壁
上叶支气管为主，可有扩张或由于小支气管黏液堵塞致部分萎陷
镜检：支气管中心性肉芽肿，支气管壁充满炎症细胞如组织细胞，淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞
支气管壁断续毁坏，以胶原代替粘膜下层的腺体和平滑肌纤维
慢性支气管哮喘的形态改变
最富有特点的是中心性支扩和粘液栓
典型的上叶支气管指套
向风南:
但X线片还有其它的表现
早期正常，或仅有哮喘的表现-过度通气
一过性斑片状实变影（哮喘性肺嗜酸细胞浸润症）
晚期支气管扩张，支气管内粘液栓可表现为肿块或腊肠样分支状影（指套征）
肺不张（支气管粘液栓的继发改变）
小叶中央性结节代表细支气管扩张并被充填
支气管扩张
中心性上叶囊状支气管扩张累及段和亚段支气管（特征性表现）
粘液栓导致支扩并形成指套征
小叶中心结节影
粘液栓高密度，约30%（草酸钙、金属离子铁、锰沉积，与脊柱旁肌肉相比）
支气管壁增厚：常见（轨道征）
慢性可发展为上叶为主的肺纤维化
空洞形成，约10%
增强CT粘液栓未见强化
小叶中央性结节和树芽征，这个几乎就是ABPA确认的影像学标志
30岁男性哮喘患者，双肺亚段支气管扩张充填粘液，粘液内高密度，冠状位为治疗后，粘液栓消失而支扩仍存在
霉菌性鼻窦炎可以和肺的ABPA并存
35岁女性肺部表现，上叶支气管扩张
印戒征（支气管壁增厚）、指套征（兔耳征、米老鼠征、牙膏征、Y型高密度影、V型高密度影），这个病例除了ABPA应该还有侵袭性
鼻息肉
鼻窦内的曲菌
刚说过 ABPA的影像学表现没那么特异，支气管扩张可见于很多疾病，那我们根据支扩的部位把它分为外周性支扩和中心性支扩两大类
有关支扩病因的分析：
外周性支扩：常见于囊性纤维化和结核感染后
中心性支扩：
阻塞性：继发于支气管内肿瘤或支气管闭锁
非阻塞性：继发于囊性纤维化或ABPA
下面的就讲支扩鉴别了。主要是中心性支扩的病因
这个是支气管内黑色素瘤的
支气管内粘液栓伴远端肺野的血流灌注减少及气体潴留（从kohn孔进入）
最后要说到的是囊性纤维化
囊性纤维化是一种遗传性外分泌腺疾病，CFTR基因突变，主要影响胃肠道和呼吸系统，通常具有慢性梗阻性肺部病变、胰腺外分泌功能不良和汗液电解质异常升高的特征
患者的上皮细胞氯离子通道调节有缺陷，呼吸道黏膜上皮的水、电解质跨膜转运有障碍，黏液腺分泌物中酸性糖蛋白含量增加，改变了黏液流变学的特性，可能为分泌物变黏稠的原因
CF的表现太过丰富
肺部：支气管扩张、气胸、反复细菌性感染、肺动脉高压
广泛的支扩并感染
指套air-trapping
广泛支扩
腹部：远端小肠梗阻综合症DIOS、胎粪性肠梗阻、直肠脱垂、肝硬化与脂肪肝、食管功能障碍/胃-食管反流、胰腺功能障碍、胰腺脂肪替代、阑尾扩张但阑尾炎风险下降
这是回肠梗阻
这个是胎粪性肠梗阻，完全看不到肠粘膜
胰腺功能障碍 体尾部的广泛钙化
囊性纤维化合并ABPA
杵状指
总结一下ABPA的特点
对曲霉过敏者吸入大量孢子后，阻塞小支气管，引起短暂的肺不张和喘息发作，亦可以引起肺部反复游走性浸润
临床表现：喘息、发热、咳嗽、咳痰、偶带血，哮喘作为其突出的临床表现，一般解痉药物难以奏效。急性临床症状包括反复喘鸣，不适，低热，咳嗽，咳痰，及胸膜炎性胸痛；慢性ABPA患者可以有反复的肺炎病史
化验：外周血嗜酸性粒细胞增高，血清总IgE大于1000ng/m1
ABPA的原因是对曲菌复杂的高敏反应，气道内真菌增殖，产生持续的抗原，出现释放IgE 和 IgG 的I型超敏反应，然后免疫复合物和炎症细胞沉积于支气管粘膜，产生坏死以及噬酸粒细胞浸润（III型超敏反应），出现支气管壁破坏及支气管扩张，过多的产生粘液及纤毛功能异常导致粘液嵌顿。许多患者咳出稠粘液栓，如作培养或组织学检查可见菌丝片段。
胸部影像：中央型支气管扩张（段或亚段）。沿支气管分布的管状、指套征区域，常以上叶为主；气道菌丝肿块堵塞气道与远端粘液嵌顿相关的带状阴影可以呈游走性，偶尔可发生孤立的叶或段不张；晚期可发生中心性支气管扩张和肺纤维化
ABPA中，CT可发现上叶段及亚段为主的粘液栓以及支扩，大约30%的患者，嵌顿的粘液在CT上表现为高密度，或者直接呈现出钙化密度
有Patterson等的诊断标准
主要标准：
(1)支气管哮喘病史；
(2)胸部X线检查显示肺浸润；
(3)烟曲菌变应原速发型皮肤试验阳性；
(4)外周血嗜酸粒细胞增多；
(5)血清IgG沉淀抗体阳性；
(6)血清总IgE水平升高（＞1000IU/ml）；
(7)中心性支气管扩张；
(8)血清烟曲菌特异性IgE和IgG升高。
次要标准：
(1)痰培养烟曲菌阳性；
(2)咳棕色黏液痰；
(3)烟曲菌变应原迟发型皮肤试验阳性。
符合6~8条主要标准，即可确诊。
根据临床及影像学表现，ABPA可分为以下5期:
Stage 1 ( Acutestage) Ⅰ期（急性期）
Stage 2 (Remission stage) Ⅱ期（缓解期）
Stage 3 (Exacerbation stage) Ⅲ期（加重期）
Stage 4 (Steroid dependent stage) Ⅳ期（糖皮质激素依赖期）
Stage 5 (Fibrotic stage) Ⅴ期（纤维化期）
急性期（I期）：患者常有发作性喘息、发热及体重减轻等；影像学可出现肺部浸润影；血清总IgE抗体常＞1000IU/ml，血清曲霉特异性IgE抗体和（或）IgG抗体升高；激素治疗有效
缓解期（II期）：经治疗后病情缓解，通常无症状，影像学正常或至少在6个月内肺部未再出现新的浸润影；激素治疗6 ～ 12周后血清总IgE抗体水平较治疗前下降35% ～ 50%；若停用激素超过3个月无病情恶化，称为“完全缓解期”
复发加重期（III期）：大约有25%～50%的患者可复发，再度出现急性期症状，伴有新的肺部浸润影（游走性或固定性），血清IgE抗体水平升高2倍，激素治疗反应仍良好。
激素依赖期（IV期）：必须依靠口服激素控制哮喘症状，激素减量时症状加重，并出现肺部浸润影（游走性或固定性），血清总IgE抗体水平可升高或正常，需要规律性合理激素治疗。
纤维化期（V期）：患者症状加重，口唇发绀，可出现低氧血症、呼吸衰竭及肺心病等。胸部X线CT显示肺纤维化，可出现肺动脉高压、严重不可逆的阻塞性和限制性通气功能障碍。多数患者血清总IgE抗体及血清曲霉特异性IgE抗体异常，激素疗效较差。
诊断流程
治疗目标：
控制急性发作症状，抑制机体对烟曲霉抗原的变态反应，尽可能清除气道内寄殖的曲霉，防止支气管及肺组织出现不可逆性损害
治疗原则：
Ø 首选激素治疗，抗真菌药物作为辅助治疗，两者需联合应用
Ø 根据病程分期决定治疗方案
Ø 应避免暴露于高浓度曲霉环境
Ø 治疗伴随的其他疾病，如变应性鼻炎等
急性ABPA的治疗首选糖皮质激素，缓解支气管痉挛，清除肺部浸润，降低IgE水平
强的松0.5 mg/kg/d*2周，2周后改为隔日一次，治疗6～8周，然后根据病情试行减量，每2周减量5～10mg至停药，应每6～8周复查血清总IgE抗体水平和胸部影像学
慢性ABPA激素剂量7.5-10mg/d，疗程>3月
需要提一下的是，吸入性激素可改善哮喘症状，但不影响肺部浸润的吸收，不建议采用吸入性激素用于ABPA的初始治疗
抗真菌治疗选用伊曲康唑(200mg，bid*16周) 可有助于50%的患者降低激素剂量，而无明显毒性。伏立康唑及泊沙康唑亦有效。
回到那个病例，患者治疗方案重新调整——
n 停用“哌拉西林他唑巴坦+左氧氟沙星”
n 予“伏立康唑 0.4/日 + 甲泼尼龙 40mg/日”静脉滴注
治疗半月后复查胸部CT
支扩恒久远
最后附2011年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治疗指南：
轻度发作的ABPA：使用吸入糖皮质激素和支气管扩张剂以及白三烯受体拮抗剂，可能对一些患者有效。
n 患者按上述处理方法治疗后仍反复急性喘息发作者，建议长期应用糖皮质激素治疗，剂量通常需要大于7.5mg/d。
n 所有ABPA患者都建议常规监测血清IgE水平。
n 连续监测肺功能及影像学。当影像学出现肺部浸润、粘液栓、纤维化或支气管扩张加重时，建议调整糖皮质激素剂量。
n 伊曲康唑200mg bid连续使用16周可以减少ABPA患者的糖皮质激素使用
n ABPA患者接受治疗后，应每6周随访1次，进行临床症状及体征评估并检测血清总IgE抗体水平和胸部影像学。
n 血清总IgE抗体水平下降说明接受治疗有效，治疗2个月时，如治疗后患者血清总IgE抗体水平较治疗前下降35% ～ 50%预示疗效好，血清总 IgE 若下降未达到 35%以上，则需检查诊断的正确性和治疗的依从性。
当血清总IgE抗体水平升高到基础值的2倍时提示ABPA复发加重。相同的糖质激素治疗方案需要重新开始。
n 在影像学检查证实最初的肺部浸润影消失后，应每6个月复查1次胸部影像学及血清总IgE抗体水平，再随诊2年
皮肤点刺试验敏感性稍差但安全性好。
n 糖皮质激素的治过程大约 6- 9 个月。
n I、II及III期ABPA不主张长期使用激素。
n 对于Ⅳ期和Ⅴ期要长期使用口服糖皮质激素的患者，应使用最低效剂量，并注意预防糖皮质激素的不良反应。
n 无复发者每年复查1次。
n 治疗过程中还应监测激素和抗真菌药物的不良反应。
谢谢任芳萍、南海燕老师的精彩讲解！