指南与共识｜妊娠期和产后分化型甲状腺癌促甲状腺激素抑制治疗中国专家共识（2019版）
【引用本文】中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会，中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会. 妊娠期和产后分化型甲状腺癌促甲状腺激素抑制治疗中国专家共识（2019版）[J]. 中国实用外科杂志,2020,40(3):255-259.
妊娠期和产后分化型甲状腺癌促甲状腺激素
抑制治疗中国专家共识（2019版）
中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会
中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会
中国实用外科杂志,2020,40(3):255-259
通信作者：关海霞，E-mail：hxguan@vip.126.com；田文，E-mail：tianwen301_cta01@163.com
1 分化型甲状腺癌TSH抑制治疗的理论基础、传统概念和涵义延展
DTC细胞保留了一部分正常甲状腺细胞的功能，可表达TSH受体（TSHR），TSH与之结合后可刺激DTC细胞生长。因此，理论上抑制TSH水平有助于降低DTC细胞生长、增殖能力［1］。传统观念中，DTC的TSH抑制治疗是指在DTC术后，应用超生理剂量的甲状腺激素，将TSH降至低于正常范围甚至检测不到的程度。但自20世纪末开始，随着对DTC肿瘤预后风险和亚临床甲状腺毒症危害的认识不断深入，TSH抑制治疗的理念也逐渐发生了变化，力求TSH抑制治疗的利大于弊［2-3］。由此，TSH抑制治疗的涵义有了延展，其目标值不再是“一刀切”地低于正常值，在部分病人中可放宽至正常范围内的低值区域；这种抑制治疗是相对于单纯甲状腺激素替代治疗而言，因后者的TSH目标值只要在正常范围内即可［4］，并不追求维持于低值区域。
2 DTC病人可获益于TSH抑制治疗的循证医学证据
术后TSH水平与DTC的复发、转移及癌症相关死亡相关，特别是对于高危DTC者，这种关联性更加明确。循证医学证据表明，术后TSH＜2 mU/L者较 ＞2 mU/L者DTC相关死亡和复发减少［5］。复发风险高危DTC病人术后TSH抑制至＜0.1 mU/L时，肿瘤复发、转移显著降低；而复发风险非高危者术后TSH抑制于0.1 mU/L正常范围下限即可使总体预后显著改善，而将TSH进一步抑制到＜0.1 mU/L时，并无额外收益［6-9］。 低危微小DTC如果暂未手术，监测期间TSH抑制是否利于控制肿瘤进展尚未定论。日本文献报告对384例病人的480个低危微小DTC病灶进行了观察，结果显示基线TSH水平与观察随访期中病灶大小改变无明显关系［10］。而最近一项韩国研究则报告TSH水平与微小DTC在非手术监测期间进展的风险相关，预示进展风险增高的切点值为2.5 mU/L。因此，建议考虑监测期间进行TSH抑制治疗［11］。
3 育龄女性DTC病人在妊娠期间的TSH抑制治疗
3.1 妊娠期间DTC病人TSH抑制治疗目标 对于妊娠前已确诊且已接受治疗的DTC病人，受伦理所限，无法专门开展不同TSH抑制程度与预后关系的相关研究。她们在妊娠期间TSH抑制目标可延续孕前根据初始肿瘤复发风险、对治疗的反应以及抑制治疗副反应风险而设定的目标。甲状腺癌复发风险高危或治疗后结构反应不完全，血清TSH应在副反应可耐受的前提下保持＜0.1 mU/L；甲状腺癌复发风险低危且治疗反应良好者，血清TSH目标可放宽至2.0 mU/L以下；甲状腺癌复发风险介于高、低危之间，或治疗反应不确定及生化反应不完全，或虽复发风险高危但TSH抑制治疗副反应亦高危，血清TSH可在副反应可耐受的前提下控制于0.1 mU/L正常范围下限［12］。
对于妊娠期间新诊断的DTC，应该进行超声监测。如果妊娠24~26周前肿瘤增长很快，或者通过细胞学检查证实颈部淋巴结转移，应该考虑在妊娠中期进行手术（妊娠早期手术增加流产和器官形成异常风险，妊娠晚期手术增加早产风险），并且要优先选择经验丰富的外科医生，以便将母胎的并发症风险降到最低。术后需要注意甲状腺和（或）甲状旁腺功能减退的及时诊治。如果DTC病灶至妊娠中期一直保持稳定，或者DTC确诊于妊娠后半期，可考虑将手术推迟到产后进行。
对于妊娠期间新诊断且暂不行手术治疗的DTC病人，通过降低血清TSH水平能否改善预后尚无证据。但根据既往DTC术后TSH抑制治疗的循证医学证据［5］、近期韩国学者对低危微小DTC监测的研究结果［11］，并结合妊娠期女性特异度TSH参考范围［13］，TSH抑制治疗目标可设定为0.3~2.0 mU/L之间。
推荐1：对于妊娠前已确诊且已接受治疗的DTC病人，怀孕后可继续维持既定的DTC术后TSH抑制目标。
证据质量级别：低；推荐强度分级：强
推荐2：对于妊娠期间新诊断且暂不行手术治疗的DTC病人，TSH抑制治疗目标可设定为0.3~2.0 mU/L。
证据质量级别：低；推荐强度分级：弱
3.2 妊娠期间TSH抑制治疗的注意事项
3.2.1 用药和服药方法 非甲状腺全切除者（特别是腺叶切除术后的低危DTC者），如自身残留甲状腺所分泌的激素可使其TSH水平处于TSH抑制目标内，则无须加用外源性甲状腺激素。
为使TSH达标而需要应用外源性甲状腺激素者，TSH抑制治疗用药首选左甲状腺素（L-T4）口服制剂。不建议使用左三碘甲腺原氨酸（L-T3）、T3/T4联合和干甲状腺片治疗［13］。这是因为妊娠期间T4可通过胎盘且对胎儿发育至关重要，而T3极少通过胎盘［14］；L-T3、T3/T4联合和干甲状腺片治疗虽有可能使母体TSH抑制治疗达标，但不能保证胎儿发育所需要的足量T4。
L-T4的服药方法首选早餐前空腹顿服。特殊情况下如不能保证晨间空腹用药，次选晚餐2 h后口服［15］。服药时间应相对固定，规律用药。如有某日漏服，可于第2天服用双倍剂量。某些食物（如乳制品、豆浆等）和妊娠期间常用补充剂的摄入（如钙、铁等）可影响L-T4的吸收，故应与L-T4服用保证足够时间间隔；如难以保证，则应相对固定L-T4及上述食品和补充剂的摄入时间。含香豆素类的食品（如葡萄柚、橙、橘等）可干扰L-T4作用，应减少或避免摄入［16］。
推荐3：妊娠期间DTC病人TSH抑制治疗的首选用药为左甲状腺素（L-T4）口服制剂。
证据质量级别：高；推荐强度分级：强
推荐4：妊娠期间L-T4的服药方法首选早餐前空腹顿服。
证据质量级别：高；推荐强度分级：强
推荐5：注意可能对L-T4口服制剂的吸收和作用产生干扰的食物和妊娠期间常用补充剂。
证据质量级别：中；推荐强度分级：强
3.2.2 药物剂量的调整 妊娠前已确诊DTC者，应在计划妊娠时进行甲状腺功能检测。如TSH抑制治疗未达标，建议调整L-T4用量、达到TSH目标后再妊娠。
发现妊娠时，应尽快复查甲状腺功能。若TSH高于妊娠期TSH参考范围［13］，即提示亚临床甚至临床甲状腺功能减低，此种情况下需要及早、足量地增加L-T4剂量（根据TSH增高的程度增加50~100 μg/d），随后根据甲状腺功能复查结果调整。这样做的理由在于：（1）胎儿自身甲状腺功能建立和成熟的时间为妊娠20周左右，在此之前胎儿生长发育所需的甲状腺激素，须由母体全部（妊娠12周之前）或部分（妊娠12~20周）提供［13，17］，因此，为避免影响胎儿正常生长发育，必须尽早纠正母体甲状腺激素不足。（2）母体保持TSH抑制目标有利于抑制DTC复发或进展。若发现妊娠时TSH抑制达标，仍须定期复查。这是因为妊娠期间母体和胎儿对甲状腺激素的需求增加，为维持TSH抑制治疗持续达标，部分病人孕期可能需要增加L-T4的剂量［18］，故应结合甲状腺功能监测结果及时调整。
3.2.3 妊娠期间的监测 如前所述，妊娠期间（特别是妊娠20周之前）母体T4对胎儿的生长发育非常重要。因此，DTC病人妊娠后，在妊娠前半期（1~20周）根据TSH和T4水平、以及药物调整情况，每2~4周监测1次甲状腺功能；血清TSH稳定后，可每4周检测1次甲状腺功能直到妊娠20周；然后26~32周至少检测1次。
检测甲状腺功能当日，采血前是否暂停L-T4尚无明确推荐。因为L-T4剂量变动后TSH不会很快产生反应，因此，无论检测前是否暂停L-T4，对评判病人TSH水平无明显干扰；但是由于服用L-T4后2~4 h左右形成血药浓度峰值，故检测前服用L-T4可能导致血清T4水平小幅高于实际情况。
既往认为TSH存在日节律，上、下午检测TSH可能存在差异，但近期的研究表明在服药剂量类似的情况下，
8：00~9：00与15：00~16：00检测TSH差异并无统计学意义 ［19］。这可能有助于病人提高复诊和随访的便捷性。
推荐6：妊娠前已确诊DTC者，建议TSH抑制治疗达标后再妊娠。
证据质量级别：高；推荐强度分级：强
推荐7：DTC病人发现妊娠时，应尽快复查甲状腺功能。甲状腺功能减退者须及早、足量地增加L-T4剂量。
证据质量级别：高；推荐强度分级：强
推荐8：因为妊娠期间母体和胎儿对甲状腺激素的需求增加，为维持TSH抑制治疗持续达标，孕期可能需要增加L-T4的剂量，故应结合甲状腺功能监测结果及时调整。
证据质量级别：中；推荐强度分级：强
推荐9：DTC病人妊娠后，在妊娠前半期（1~20周）根据TSH和T4水平、以及药物调整情况，每2~4周监测1次甲状腺功能；血清TSH稳定后，可每4周检测1次甲状腺功能直到妊娠20周；然后26~32周至少检测1次。
证据质量级别：低；推荐强度分级：强
3.3 妊娠期间进行TSH抑制治疗的安全性
3.3.1 抑制治疗采用药物在妊娠期的安全性 用于TSH抑制治疗的L-T4与生理合成的T4一致，因此，对于母胎而言均安全。而且，在妊娠的特定期间，胎儿发育必须依靠母体完全提供或补充提供L-T4。因此，妊娠期间切不可盲目停用L-T4。
3.3.2 抑制治疗目标的安全性 妊娠期间，由于绒毛膜促性腺激素（hCG）的作用，正常女性妊娠早期血清TSH参考范围的上限值和下限值都会不同程度的下降，少数妊娠妇女甚至低至不能被检测到的水平（＜0.01 mU/L）；妊娠中期血清TSH逐渐升高，妊娠晚期甚至可能高于普通人群；但是，妊娠中期和晚期也有少数女性TSH仍处于较低水平。一项Meta分析纳入中国的11项研究、5种不同的试剂盒、13 046名妊娠妇女制定的TSH参考范围，与每个相应的试剂盒提供的非妊娠人群参考范围相比，妊娠早期TSH上限下降约22%，下限下降约85% ［20］。
游离T4（FT4）在妊娠期间的生理变化规律是妊娠早期由于hCG的作用升高，可以高于非妊娠妇女参考范围上限；妊娠中期和妊娠晚期FT4逐渐下降，与非妊娠妇女相比，FT4下限妊娠中期下降约14%，妊娠晚期下降约22%［20］。妊娠期间，甲状腺激素结合球蛋白水平增加，受其影响，总T4（TT4）从妊娠7周开始逐渐升高，16周达到最高，约升高50%。妊娠16周之后，可以将普通人群TT4参考范围乘以1.5倍得到妊娠特异的TT4参考范围。
可见，妊娠期间TSH和T4的参考值范围与非妊娠时有所差别。对比妊娠期间特异性参考范围，DTC女性病人在妊娠期间的TSH抑制治疗目标贴近或轻度低于正常孕产妇的参考范围，为正常甲状腺功能或亚临床毒症状态。这样的目标，既能满足妊娠期间母体和胎儿充足的甲状腺激素供给，又能抑制TSH刺激DTC细胞生长和复发，而且，亚临床甲状腺毒症对母胎没有不良影响。因此，妊娠期DTC治疗目标是安全的。
3.3.3 妊娠期间抑制治疗的副反应风险 TSH抑制治疗的副反应风险，主要发生于需要长期使用超生理剂量甲状腺激素、将TSH抑制于正常范围以下（尤其是＜0.1 mU/L）的病人中，即肿瘤复发风险持续为中高危者。在以普通人群为对象的研究中显示，长期亚临床甲状腺毒症主要导致心血管系统和骨骼系统的副反应：加重心脏负荷和心肌缺血（老年者尤甚），引发或加重心律紊乱（特别是心房颤动），引起静息心动过速、心肌重量增加、平均动脉压增大、舒张和（或）收缩功能失调等，甚至导致病人心血管病相关事件住院和死亡风险增高；增加绝经后妇女骨质疏松症的发生率，并可能导致其骨折风险增加［21-23］。目前，尚缺乏专门针对妊娠女性上述副反应风险的研究数据。鉴于TSH抑制治疗对骨骼的不良影响主要发生于绝经后妇女，妊娠期间需注意的副反应风险集中于心血管系统。因为妊娠期多种药物应用受限，所以该时期内TSH抑制治疗的心血管副反应防胜于治。在有心律失常等心血管疾病病史的妊娠DTC女性中，应避免TSH抑制过度——肿瘤复发风险低危者无需将TSH抑制于妊娠期正常范围以下；肿瘤复发风险中高危者，根据心血管系统耐受情况可适当放宽TSH抑制治疗目标，而非必须抑制于妊娠期正常范围以下甚至0.1 mU/L以下。如确实因发生心血管副反应需要β受体阻滞剂治疗，可慎用普萘洛尔［24］。
推荐10：妊娠期间根据抑制治疗目标合理使用L-T4是安全的。
证据质量级别：高；推荐强度分级：强
推荐11：需要长期将TSH抑制于正常范围以下的DTC女性病人，特别是有心律失常等心血管疾病病史者，妊娠期间须注意心血管系统副反应，避免TSH抑制过度。
证据质量级别：中；推荐强度分级：强
4 育龄女性DTC病人在产后阶段的TSH抑制治疗
产后阶段DTC病人应继续坚持TSH抑制治疗，目标与妊娠前或妊娠期间的既定目标一致。产后DTC病人TSH抑制治疗的首选用药、服药方法和注意事项，与妊娠期间相同。 母体体内有足量L-T4是正常哺乳所必需的，L-T4也是母乳中的正常成分之一。有研究显示，通过人体哺乳转移给婴儿的T4量仅为其每日总需求量的1%［25］。为数不多的报道显示，哺乳期外源性非过量摄入的L-T4对后代没有负面影响。因此，DTC病人为TSH抑制治疗所需，产后哺乳期应用L-T4是安全的，不能因哺乳而随意停药。
孕前TSH抑制治疗本已达标，但妊娠期间因母胎需求增加，为达到同一目标而增量L-T4者，分娩后可将L-T4减量至孕前用量；妊娠期间未曾增量L-T4者，分娩后可继续维持原剂量。分娩后4周左右监测甲状腺功能以评估产后TSH达标情况。如不达标，每次调整L-T4剂量后4周左右再次检测甲状腺功能。如达标，产后1年内的甲状腺功能监测频率须考虑病人的术式、甲状腺自身抗体水平、临床表现等多个因素：对于行甲状腺全切除（±放射性碘治疗）的DTC病人，继续应用使TSH达标的L-T4剂量，每3~6个月复查甲状腺功能，以确定TSH维持于目标范围；对于非甲状腺全切除者，特别是TPOAb阳性者，残留甲状腺组织在产后1年内可能发生产后甲状腺炎，引起甲状腺功能指标的波动［26］，导致外源性L-T4的剂量需要相应调整，建议每1~3个月复查甲状腺功能，以及时调整用药和确定TSH是否达标。
目前尚缺乏专门针对产后阶段女性抑制治疗的副反应风险的相关研究。根据在普通人群中得到的数据，推测产后阶段TSH抑制治疗的副反应风险集中于心血管系统，特别是有心律失常等心血管疾病病史者。有心血管系统副反应风险或已发生副反应者，可考虑应用β受体阻滞剂治疗（哺乳期可使用普萘洛尔）［24］。对于有再次妊娠意愿的女性，难免会关注TSH抑制治疗是否有致卵巢功能受损的副反应。最近一项研究显示，不同程度的TSH抑制治疗均未显著影响育龄DTC女性的卵巢储备功能［27］。
推荐12：产后DTC病人TSH抑制治疗目标与妊娠前或妊娠期间的既定目标一致。产后DTC病人TSH抑制治疗的首选用药、服药方法和注意事项，与妊娠期间相同。
证据质量级别：中；推荐强度分级：强
推荐13：产后DTC病人为TSH抑制治疗所需，哺乳期应用L-T4是安全的，不能因哺乳而随意停药。
证据质量级别：中；推荐强度分级：强
推荐14：孕前TSH抑制治疗本已达标，但妊娠期间因母胎需求增加，为达到同一目标而增量L-T4者，分娩后可将L-T4减量至孕前用量；妊娠期间未曾增量L-T4者，分娩后可继续维持原剂量。分娩后4周复查甲状腺功能。
证据质量级别：中；推荐强度分级：强
推荐15：对于甲状腺全切除（±放射性碘治疗）的DTC病人，如分娩后4周TSH达标，继续应用使TSH达标的L-T4剂量，每3~6个月复查甲状腺功能。
证据质量级别：低；推荐强度分级：强
推荐16：非甲状腺全切除的DTC病人，特别是TPOAb阳性者，建议产后1年内每1~3个月复查甲状腺功能。
证据质量级别：低；推荐强度分级：强
参与本共识讨论专家（按姓氏汉语拼音排序）：曹箭，陈光，程晓明，范建霞，樊友本，关海霞，贺青卿，何向辉，李德伟，李良，李兴睿，李新营，黎洪浩，刘绍严，卢秀波，吕朝晖，明洁，牛丽娟，欧阳能太，秦华东，秦建武，孙辉，田文，王平，王宇，王知力，韦伟，武晓泓，徐波，徐震纲，叶钦，张柏，张浩，张华伟，张艳君，赵代伟，赵文新
执笔者（按姓氏汉语拼音排序）：范建霞，关海霞，吕朝晖，田文，武晓泓
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（2020-01-03收稿）