EGFR突变免疫治疗趋势：靶向联合ICI克服异常信号对免疫治疗的抗性
本文作者：Vv
ERBB家族（包含EGFR、HER2、HER3、HER4四个成员），其中，最被大家广泛熟知的是表皮生长因子受体，简称EGFR(HER1)。由于EGFR的酪氨酸激酶活性，可以调节细胞的生长、增殖、分化、迁移、并且在多种恶性肿瘤的发生和免疫逃逸中起着关键的作用。针对这些异常信号通路的分子靶向药物，已经表现出强大的临床疗效，但不可避免的会出现耐药，因此，近些年来新兴的免疫检查点抑制剂——PD1/PDL1引起了科学家和患友们的广泛关注。
尽管免疫检查点抑制剂在临床应用中，展现出了广泛、持久的抗肿瘤反应，然而在ERBB家族突变的癌症中（以EGFR突变的非小细胞肺癌、HER2乳腺癌、肺癌为主），临床疗效却十分有限，以往的试验多以疗效甚微或毒性不耐受宣告终止。这表明，ERBB家族异常信号不仅驱动癌细胞发生、发展、增殖和转移，同时通过影响肿瘤微环境（TME）抑制抗肿瘤免疫反应。
本文通过大量文献汇总分析，ERBB家族中EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应、联合靶向克服肿瘤的免疫治疗抗性的依据和时机、EGFR突变患者中免疫治疗（ICI）显效的优势人群特征，以及目前EGFR免疫治疗的临床前沿趋势，希望此篇文章为大家带来新的启发。
01
ERBB家族EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应
肿瘤微环境（tumormicroenvironment,TME）在肿瘤恶性进展、免疫逃逸和治疗抵抗中发挥着重要的作用，大家都听过免疫治疗:T细胞和癌细胞,警察抓小偷的比喻，那么肿瘤微环境就可以看成是小偷的犯罪现场，阴暗复杂的现场更适合小偷犯罪和逃跑，也为警察抓捕制造了重重困难，而这种复杂隐蔽的环境除了客观因素外，还有可能是小偷为了实施犯罪而精心布局的。EGFR突变不仅与非炎症性（低水平免疫反应）肿瘤环境相关，同时也参与了调节肿瘤微环境，对免疫治疗产生抑制。
1. TMB——肿瘤突变负荷，高TMB常常预示着较好的ICI疗效。EGFR突变经常表现为非炎症性肿瘤微环境、低TMB,从而导致ICI临床反应削弱。EGFR突变低TMB的原因可以归结于EGFR突变的非小细胞肺癌患者中非吸烟者的发病率较高以及EGFR信号传导具有足够的致癌作用。
2. CD8+T浸润——CD8+T是机体特异性免疫应答最主要的肿瘤效应性细胞群体，肿瘤组织中的CD8+T侵润程度与免疫疗效正相关。EGFR信号不仅阻止效应CD8+T细胞的募集，而且促进Treg细胞（免疫抑制细胞，帮助肿瘤逃逸）浸润，对ICIs疗效产生负面影响。
3. 影响免疫细胞相互作用——EGFR突变的癌细胞，可能会过量产生抑制免疫调节剂，如TGFβ、IL-10 ,VEGF,IDO,ARG1和腺苷，它们可以直接抑制自然杀伤细胞的杀伤能力，树突状细胞的成熟以及细胞毒性T细胞的功能和增殖。
4. MHC表达——MHC对于呈递针对T细胞的肿瘤抗原非常重要。EGFR配体EGF和TGFα以及EGFR信号下游的PI3K–AKT通路可降低MHC I类和MHC II类分子的表达。
5. PDL1表达——PDL1是最重要的免疫检查点之一，其表达是由两种不同的机制诱导：癌细胞中的遗传改变和炎症。早期研究表明，PDL1的表达与EGFR突变状态有关。在EGFR突变的NSCLC中，PDL1表达通过两种相反的机制受到EGFR信号传导影响，在许多临床样本中发现，NSCLC中EGFR-WT（野生型）的PDL1表达显著高于EGFR突变。
6. CD73——CD73是多种癌症类型和免疫细胞表达的一种负性免疫调节分子，其高表达与NSCLC不良预后相关，CD73可能通过腺苷促进免疫抑制并允许肿瘤生长。在临床样本初步分析中发现，EGFR突变与CD73高表达相关，而其促进较高水平的腺苷信号传导抑制免疫反应。
经过以上分析可以看出，EGFR突变的癌症，通常建立了免疫抑制环境，表现出非炎性的TME,通常对免疫治疗（ICI）具有抗性。EGFR突变异常信号，是影响免疫疗效的重要因素之一。因此，为了提高ICI在EGFR突变中的疗效，有必要靶向EGFR信号异常引起的免疫抑制因子。
02
EGFR-TKIs（靶向治疗）在调节肿瘤微环境、克服免疫抗性的过程中是把双刃剑，时机选择尤为重要
近年来，研究人员通过试验发现EGFR—TKI(靶向治疗)对肿瘤环境具有调节作用，而这种作用是复杂又戏剧化的。
在小鼠模型中，对EGFR突变的肺肿瘤进行短期EGFR-TKI治疗，结果发现具有EGFR驱动突变的肿瘤早在靶向的第一天就有反应，并伴有显著的肿瘤缩小。
EGFR-TKIs通过增加细胞毒性CD8+T细胞水平、提高树突状细胞、清除Foxp3+Tregs（Foxp3+Tregs抑制免疫起效）和抑制M2样极化，对改善免疫微环境具有快速和暂时的作用。
然而长期的TKI治疗后，与未治疗组相比抗肿瘤效应细胞无明显变化，甚至减少。同时，TKI耐药时TME中CD8+T细胞和巨噬细胞的浸润明显小于TKI治疗有效时。随着治疗的继续，对免疫介导的抗癌治疗最为有利的变化竟然消失了。
更为戏剧化的是，与之相反的另一种免疫抑制细胞类型MDSCs（免疫负向）在靶向治疗期间持续增高。这似乎可以解释为什么长期接受EGFR靶向治疗的患者的免疫疗效不尽人意。因此，在研究EGFR-TKI免疫联合治疗时，TME调节到最有利于免疫起效的时机和顺序非常重要，而目前临床研究的数据和资料是远远不够充分的。
03
经过长期的研究观察，哪些EGFR突变患者，ICI治疗可能会获益呢？
在以往的研究中发现，肺癌EGFR突变初始治疗的高表达和TMB与免疫一线疗效的关系并不大，在一项早期研究中，入组的EGFR突变患者2/3都是高表达，而有效率几乎是0。更糟糕的是联合奥西替尼间质性肺炎率高达38%，免疫性肺炎的风险也明显增长，甚至会严重影响到后面其它方案的疗效，那么哪些EGFR人群相对适合呢？
EGFR L858R（已知TMB会随着年龄增长显著增加，L858R患癌年龄相对较大）癌症患者相对年纪较大，突变较EGFR外显子19缺失（TMB显著低于前者）表现出更好的ICI反应率。
共同突变伴TP53的患者，相对具有较高的TMB.
EGFR T790M-WT，与T790M相比观察到了更高的PDL1表达和更低的FOXP3+T浸润，其肿瘤对ICI的应答率相对较高。
EGFR罕见突变如L861Q和G719X经常与吸烟史加重相关，相比常见突变具有更高的TMB和较高的PDL1表达,CD8+T的浸润频率也相对较高，据报道，罕见突变的EGFR NSCLC患者对ICI反应较常见突变更好。
在EGFR突变的NSCLC中，TKI治疗后PDL1表达升高的患者中，观察到了持久的免疫临床反应。
EGFR外显子21突变的腺癌与EGFR外显子19缺失相比显示出更好的免疫疗效。
04
目前EGFR 联合治疗的临床焦点
ICIs+CD73-腺苷轴抑制物免疫联合疗法与ERBB靶向药物及单独使用这两种药物相比，具有协同抗肿瘤免疫反应，（CD73 mAb或A2AR拮抗剂）与ICI结合可诱导T细胞活化。
EGFR-TKIs/mab免疫联合疗法，可阻止免疫抑制细胞的浸润，并可能增强抗肿瘤反应。厄洛替尼联合抗PD1抗体nivolumab的耐受性良好，在对厄洛替尼耐药的晚期EGFR突变NSCLCs患者中显示出临床疗效。
VEGF抑制剂，临床试验证明，VEGF靶向治疗可提高EGFR突变NSCLC中EGFR-TKI的效率，减少抑制性免疫细胞，包括Treg细胞和MDSCs。因此，抑制血管内皮生长因子信号可能是提高ICIs治疗EGFR突变肿瘤疗效的合理选择。这些需要进一步的研究来阐明VEGF阻断剂如何使EGFR突变的肿瘤对ICIs敏感。
nivolumab联合厄洛替尼治疗20例TKI患者和1例TKI未表达EGFR突变的NSCLC患者。5例患者出现治疗相关的3级毒性（肝酶升高，n=2；腹泻，n=2；体重减轻，n=1），无4级以上毒性。在TKI治疗人群中，客观缓解率为15%（3/20，包括一个完全缓解），24周无进展生存率为48%。根据研究者记录，反应持续时间为13.8、17.6和38.2个月，第四名患者出现持续12.5个月的非常规免疫相关反应。在这四名患者中，两名从不吸烟，一名有35年和<1年的病史。来自这些患者的EGFR TKI试验前肿瘤活检标本在两名患者中检测到EGFR T790M突变，在第三名患者中检测到MNNG HOS转化基因（MET）扩增；两名患者均存在原发性EGFR外显子19缺失或L858R突变。根据研究者的记录，TKI-naive的患者有复合EGFR突变（L858R和S768I）并最终获得完全应答，持续应答持续5年以上。
EGFR联合免疫治疗的研究仍处于一个探索阶段，并不成熟，很多观点仍需要大量的临床试验和数据进行验证，本文意在为广大读者开拓思路，一起探讨最新的文献综述，并不构成任何临床用药建议。
参考文献
[1] 《靶向肿瘤微环境(TME)免疫治疗策略研究进展》 复旦大学附属公共卫生临床中心科研部 何香川 刘明斌 张晓燕
[2] 《NKG2D受体配体系统介导肿瘤免疫逃逸的研究进展》 华中科技大学同济学院附属同济医院 张妍 刘爱国
[3] Antitumour immunity regulated by aberrant ERBB family signalling . Shogo Kumagai , Shohei Koyama and Hiroyoshi Nishikawa . Nature Reviews march 2021 | volume 21 . 181-197
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