骨折愈合是一个全身因素和局部因素互相作用的复杂过程。任何干扰使骨折愈合过程发生改变，都可导致延迟愈合或骨不连。为了建立一个系统方法以研究哪些因素起关键作用，有必要先将各种因素归类为全身因素和局部因素。反复多次的手法复位，可损伤局部软组织和骨外膜,不利于骨折愈合,应予避免。手法复位的优点是能较好地保持骨折部位的血供,但缺点是常较难达到解剖复位。切开复位时，软组织和骨膜剥离过多影响骨折端血供，可能导致骨折延迟愈合或不愈合,应在严格掌握手术指征情况下应用,并尽可能地少干扰和破坏局部血液供应。开放性骨折清创时，过多地摘除碎骨片，造成骨质缺损，影响骨折愈合。骨折行持续骨牵引治疗时，牵引力过大，可造成骨折端分离，并可因血管痉挛而致局部血液供应不足，导致骨折延迟愈合或不愈合。骨折固定不牢固，骨折仍可受到剪力和旋转力的影响，干扰骨痂生长，不利于骨折愈合。过早或不恰当地功能锻炼，可能妨碍骨折部位的固定，影响骨折愈合。应当指出的是，正确而恰当的功能锻炼，可以促进肢体血液循环，消除肿胀，促进血肿吸收和骨痂生长，防止肌萎缩、骨质疏松和关节僵硬，有利于关节功能恢复。保证骨折部位有充足的血液供应被认为是最重要的因素。这种情况可见于腕舟骨近端骨折因为舟骨血管分布的特殊性，此处骨折比舟骨其他部位骨不连的发生率高。同样，股骨头和距骨脆弱的血供系统也容易在伤后发生愈合障碍和骨不连。创伤的性质和程度对骨折愈合能力也有明显影响，因为可能会有粉碎骨块，减少了骨折处的血供。粉碎的骨折块还表明软组织有严重损伤骨骼受伤最重的部位通常也是软组织损伤最重的部位。在剪切力的作用下，骨-骨膜营养血管单位与周围肌肉组织分离，使骨折块的血液供应中断。这会反过来诱发血管增生障碍和细胞反应障碍，从而导致骨愈合障碍。根据 Hierner 和 Wood 的说法，这种情况在胫骨最常见，因为胫骨骨折总伴有严重的软组织损伤。开放性创伤时情况会更加严重，骨骼的暴露和软组织的干瘪使坏死组织增多，增加了后续感染的危险性。手术的额外打击对愈合能力会进一步损害。当前医学界对微创接骨术和软组织保护技术表现出了浓厚兴趣，反映了对以上问题的担忧。现行的技术和内植物确实为医生遵循“骨折生物学”原则提供了保障。骨膜血供在骨折愈合中的重要性已得到几项研究证实（图1）。Reed 等人2已证实，骨折修复早期血管反应紊乱可能导致骨不连。大量研究结果表明，血管内皮生长因子（VEGF）在为骨再生创造良好环境过程中起着关键性作用。缺氧诱导因子－1α（HIF－1α）通道在骨折修复过程中对血管再生起着重要调节作用。数字模型已经能够确定血管再生在骨折正常愈合中的重要作用。图1 桡骨骨折3周后微血管造影，显示修复过程中出现新的骨外膜和骨内膜血管（图片得到 Rhinelander等的授权）力学稳定是骨折正常愈合的必要条件，尤其是在软组织存在广泛损伤或骨折处供血供受损时。对机械力学稳定和骨折块间的活动在骨折愈合中作用的研究进展迅速。Pauwels 和 Urist 已经在组织形态学方面详细解释了骨折正常愈合和假关节的形成。骨内细胞能够感应它们所处的环境，从而很大程度上影响其生长和分化。因此，医生从这个角度出发选择合适的治疗方法至关重要。Parren 提出的骨折愈合的张力理论有助于理解这一概念。他认为，流体静力压能诱导多能间充质细胞形成软骨，剪切应力或张应力形成纤维，流体静力压和剪切力或张应力共同作用能形成纤维软骨。然而应该注意到，从机械力学角度来看愈合的“理想”环境尚未可知。更为困惑的是，骨折类型不同、部位不同，结果会不一样。继发于固定不稳的骨折块间的过度活动，也会影响骨折处血肿形成，阻止骨痂生长从而导致骨不连。临床上可见于股骨颈骨折，生物力学改变对其骨不连的发生起重要作用。Frangakis 注意到这对移位骨折尤其重要，在固定不佳的情况下，缺血坏死和骨不连发生率更高。从细胞水平上也可以观察到力学不稳定的后果。Page 等人以兔子的胫骨为模型研究力学稳定对骨折愈合过程中产生的结缔组织的影响，结果发现力学环境稳定的骨折5～7天内在整个骨膜表层形成了松质骨，伴随Ⅰ型胶原蛋白的产生。相反，在力学环境不稳定的骨折中，松质骨在远离骨折间隙处形成，伴随大量Ⅱ型胶原蛋白（软骨形成的标志）产生。在软骨内骨化过程中，Ⅱ型胶原蛋白逐渐由I型胶原蛋白取代。Hankemeier 等人证实，不稳定力学环境中软骨推迟形成可能与巨噬细胞表达发生改变有关。Claes 等人预测，骨痂组织分化时的差异可能是由于局部血管化时的差异导致。Geris 等人已建立了生物力学因素调节模型，研究生物学和力学因素的影响。这些模型有助于我们进一步理解机械力学与血管形成在骨折愈合过程中的相互关系，也很好地支持了关于骨生成和血管形成之间关系的实验研究结果。骨折接触不良可导致愈合障得。Frangakis 报道76例股骨颈骨折内固定术后，骨不连率为20％，发现骨折移位越严重，就越容易发展成骨不连。Nilsson 等人在研究了138例股骨颈骨折患者后也发现，骨不连和股骨头部分坏死塌陷很大程度上是由骨折端移位所致。减少骨折间隙以增加骨端接触，从而可减少需要修复组织的总量。如果创伤导致软组织剥脱，此时缩短骨折间隙尤为重要，因为修复过程中的生物环境已经破坏。多段骨折明显影响骨折愈合，可能是由于这些创伤多数情况下是由高能量直接损伤造成，且常伴有严重的软组织和血管损伤。这种情况常常出现在胫骨多段骨折病例中，尤其是在胫骨远端。Romments 等人在对40例患者的术后并发症进行回顾性研究后强调了这点，指出29％的胫骨远端骨折患者会发生骨愈合障碍。股骨多段骨折骨不连相对较少，可能与良好的软组织覆盖和血液供给有关。软组织嵌顿是指肌肉、筋膜、肌腱和神经等嵌于骨折块间，成为阻碍修复的物理屏障。闭合复位后骨折块不能解剖对位时，应怀疑有软组织嵌顿。此时应切开复位移除嵌顿组织以利于骨折复位。开放性骨折可能对骨折愈合的生物学环境造成灾难性影响。开放性创伤不仅可能伴有大面积软组织损伤、血供障碍和粉碎性骨折，而且骨折处可能发生的感染会使情况更加复杂。Malik 等人采用逻辑回归分析方法分析了214例长骨骨折患者，研究接受髓内钉固定后影响感染率和不愈合率的因素。他们发现，开放性骨折深部感染的发生率是闭合性骨折的3倍。此外，髓内钉固定时显露骨折端与骨不连的发生率明显相关。骨折愈合过程中，来自骨髓、骨膜和周围软组织中的细胞募集并激活。如果骨折端感染，上述细胞会终止其主要的修复任务而去封闭和消除感染。感染也会造成骨坏死、组织水肿和血管血栓，从而使情况进一步恶化。如何根除感染是一个复杂的外科难题。Toh 和 Jupiter 治疗了37例胫骨感染性骨不连患者，治疗后随访平均61个月，对患者情况进行评估，有35例患者感染根治后骨折愈合。这些结果充分证明，胫骨的感染性骨不诈是慢件的难治性疾病，对医牛和患者都是一种长期考验。年龄增长会明显影响骨折愈合。婴儿期骨折愈合最快，随着年龄增长骨骼逐渐成熟，愈合速度逐渐减慢。儿童骨折后骨不连非常罕见。骨骼发育成熟后，骨折修复的能力不会随着年龄增长而急剧下降。儿童强大的骨愈合潜力有几种原因主要是其富含软骨祖细胞和骨祖细胞。骨膜是软骨祖细胞的另一重要来源，而软骨祖细胞与修复过程中软骨-骨痂形成有关。O'Driscoll 等人研究了骨膜的软骨形成能力与年龄的关系（图2），实验数据证明，骨膜的软骨形成能力随着年龄增长而下降。分子信号差异与老年人更易发生骨折延迟愈合也可能有关。Meyer 等人推测，老年人骨折延迟愈合可能与m-RNA的基因表达改变有关。图2 6、12和24月龄的兔子骨膜显微照片。透明软骨（橘黄色）在2月龄和6月龄的骨膜上均可看到，但月龄再大的免子便极少出现，提示骨膜形成软骨的能力随年龄增长而下降（图片得到O＇driscoll等）和骨科研究会的授权）长骨损伤患者会发生代谢亢进反应，伴有氮硫和磷含量明显下降。为了满足代谢需要，患者一天需摄取的能量为6000卡路里，大约是正常成人摄取量的3倍。如果营养供给不足，愈合过程会受到负面影响。Koval 等人证实，骨科患者中营养不良现象普遍存在。蛋白质缺乏不仅会影响患者的功能恢复，还直接影响骨折处骨痂组织的形成。骨折后立即采取饮食疗法可扭转因蛋白质缺乏对愈合造成的不利影响。除了蛋白质，其他几种营养素对骨折修复也很重要。通过开展随机双盲对照研究， Doettsch 等人证实了补充钙和维生素D对修复过程的重要性。Ⅰ型糖尿病（DM）与多种系统并发症有关，包括骨折延迟愈合。Lu等研究了糖尿病患者调控骨形成缺陷的分子机制。通过动物模型，他们发现糖尿病患者骨钙素、型胶原蛋白、Cb－fal 转录因子和Runx－2的表达均减少。以上结果表明糖尿病动物不能足量表达调节成骨细胞分化的基因达到正常成骨。骨质疏松症是库欣综合征患者常见的一种并发症。过量的糖（肾上腺）皮质激素生成会抑制骨形成，直接或间接加速骨吸收。骨量丢失的过程分为2个阶段，第一阶段发生在最初的几个月，会有近12％的骨快速丢失；第二阶段减缓为每年丢失2％～5％。这些患者骨小梁丢失发生率很高，易出现因椎体塌陷和病理骨折产生的脊柱后凸畸形。此外， Kaplan 等还发现这些患者股骨骨折、髋部骨折和尺桡骨干双骨折的发生率较高，并最终发展成骨不连。关于皮质激素对骨骼质量的影响已有详细的阐述。皮质类固醇能够诱发成骨细胞调亡、骨细胞凋亡，抑制成骨细胞形成，最终导致骨质疏松症。考虑到以上因素，皮质类固醇对骨折愈合有不利影响也就不足为怪。有趣的是这些影响从未在动物实验或临床研究中得到令人信服的证实。大量动物实验已经表明皮质类固醇对骨折愈合存在不利影响。甲状腺功能减退患者骨折的危险相对较大。Vestergaard 等人对408位患甲状腺功能减退的患者进行研究发现，与年龄相似和性别相同的正常人相比，50岁以上的患者前臂骨折的几率要高出近2倍。然而，这种增高仅发生于一段时期，大约在患者确诊患有甲状腺功能减退的最初2年内。除了易致骨折外， Urabe 等证实，甲状腺激素含量降低还对骨折愈合存在不利影响。非类固醇抗炎药（ NSAIDs）是治疗关节炎、痛经和头痛最常用的处方药。它们能够抑制环氧化酶（环氧化酶－1 和环氧化酶－2），因此会降低前列腺素的合成。这对抗炎有积极的作用，但对胃肠道有明显的不良反应，如消化不良、腹痛，甚至有时造成胃或十二指肠穿孔、出血，所以其使用受到限制。随后，发明了特异性环氧化酶－2抑制剂（coxibs），能够选择性抑制诱导前列腺素的合成，不抑制胃黏膜前列腺素的合成，因此没有上述那些胃肠道不良反应的。由于骨折愈合的早期阶段事实上是个炎症过程，抑制炎症反应的介质（前列腺素）会影响愈合过程。目前已经确认，前列腺素（PEG－2）能够调控骨形态生成蛋白2 和骨形态生成蛋白7 的表达。尽管实验数据证明环氧化酶－2 对骨骼修复起着重要作用，但尚未开展针对患者的随机对照前瞻研究。最近的一项荟萃分析提醒，尽管有提示非类固醇抗炎药与长骨骨折骨不连率增高有关，但这一发现需慎重考虑，因为这一结论所基于的研究质量一般。骨折愈合以及保肢治疗还受化疗药物的影响。化疗药物具有抗增殖和抗血管增生的功能，能够影响骨痂组织的形成和骨折愈合。在动物实验中通过使用多柔比星、环磷酰胺、阿霉素和甲氨蝶呤，已经证实这一点。双磷酸盐能够阻止破骨细胞活动，从而抑制骨吸收的。双磷酸盐广泛用于治疗高骨吸收性疾病，包括 Paget 病和转移性骨肿瘤。但是，双江且母质密松的，它可以降低骨质疏松导致的骨折风险。最近很多人开始关注双磷酸盐对骨骼修复可能存在的积极作用。实验研究表明，长期服用阿仑磷酸盐治疗能够延迟修复过程，但是不会影响骨折处的力学完整性。有人担心，抑制骨的重塑可能最终产生脆弱疏松的骨骼，易致低能量骨折。最近文献报道的长期服用双磷酸盐可致不典型股骨近端骨干骨折已引起广泛关注，双磷酸盐对骨重塑的消极影响似乎已超过其积极影响。吸烟对骨形成和骨修复有负面影响。许多研究阐释了吸烟对足、踝、脊柱类外科手术的不利影响。吸烟造成的影响主要是因血管收缩、激活血小板而引起的，还有尼古丁的积累特性、一氧化碳导致缺氧、HCN抑制代谢过程中的氧化反应。绝经后吸烟的妇女常有皮质骨骨量丢失增加和椎体骨质疏松现象。她们发生骨折的几率比不吸烟的人群高2～6倍。Harvey 等人报道了吸烟对开放性胫骨干骨折愈合的不利影响，吸烟患者愈合时间更长，出现并发症的几率明显增高。动物实验研究表明，吸烟会影响骨细胞参与修复和重塑过程的能力。目前尚不清楚吸烟对骨折愈合的不利影响是否可逆。虽然没达成共识，但骨折和骨不连术后的6周内建议戒烟。
骨折愈合是一个高度协调的生物过程，使受损骨骼恢复之前的结构和力学完整性。然而，修复过程中会出现许多亟待解决的难题。随着对调控骨折修复的分子机制的进一步了解，我们会研发出更多的新技术，如用于修复和再生肌肉骨骼组织的组织工程。
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