原创呼吸界2021-03-25 07:52:00

引言

临床中有时会遇到比较「意外」的案例，比如患者本来符合某些手术或检测指征，却因种种原因未能进行，但最终治疗效果还不错。尽管面对此类原本应考虑为首选的手术或检测被突破的问题尚需有待更多临床病例证实，但实际上我们更在意的是面对这种情况，如何从侧面去证实患者的所疑病症？所谓「条条大路通罗马」，在「求因」的道路上有时还须大胆推测、小心求证。

中年男子胸部CT呈间质性改变……外院激素治疗效果欠佳，如何明确诊断？

这是一位51岁的中年男性患者，主诉因「反复咳嗽2年，活动后气促半年，加重1月」于2019年8月9日于我科就诊。2年前，患者在一次受凉后开始咳嗽，以干咳为主，当地医院完善胸部CT等检查，诊断「特发性肺纤维化」，予间断口服糖皮质激素（具体剂量不详）治疗，症状部分缓解，但患者院外未规律随访。半年前，患者开始出现活动后气促，呈进行性加重，行平路200米就感到喘、累，尚能耐受日常生活，仍有阵发性干咳症状，未重视。1个月前，患者在熬夜打了三天三夜麻将后出现了气促明显加重，需要张口呼吸，行平路20米即感呼吸困难，休息后可缓解，伴咳嗽。

在此次病程中，患者否认有畏寒、发热、咯血、胸痛现象，也无夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸、双下肢水肿等不适。当地医院行胸部CT等检查，予「甲强龙、莫西沙星」等治疗后喘累改善不明显。患者为进一步诊治来我院后，门诊以「双肺弥漫性病变待查」收住入院。

自发病以来，患者神志清晰，精神饮食等尚可，二便正常。既往史：自述既往体健。个人史：出生于原籍，否认粉尘接触史、有毒有害职业工作史，有吸烟史40年，每日约30支。有饮酒史40年，每日约200ml。婚育史：离异，有1女，体健。家族史：否认家族遗传病史。

入院查体：T 37.1℃ HR 110次/分 R 24次/分 BP120/70mmHg SPO2 85%（未吸氧），神志清楚、呼吸急促，口唇紫绀，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。心腹查体未见明显异常。杵状指（趾）明显（见图1）。

图1：杵状指

辅助检查情况：

（1）胸部CT（2017年05月27日，重庆市某医院）：双肺弥漫性间质改变。

图2：2017年05月27日胸部CT

（2）胸部CT（2019年07月12日，重庆市某医院）：双肺弥漫性间质性病变。

图3：2019年07月12日胸部CT

患者入院后，积极完善相关检查，结果如下：

常规查血指标：入院血气分析（未吸氧）：PH 7.52、PCO2 26mmHg、PO243mmHg、HCO3- 21.2mmol/L、BE -1.7mmo/L,SO2 84%。血常规：白细胞总数12.69 *10^9/L，中性粒细胞百分比 83.7 %，血红蛋白155g/L，血小板159*10^9/L，中性粒细胞百分比83.7%。血沉 32mm/h。降钙素原 0.06 ng/ml。C-反应蛋白 >90.0 mg/L。血G试验、GM试验、隐球菌荚膜抗原阴性。肝肾功电解质、凝血象、大小便常规、体液免疫未见明显异常。输血前检查阴性。

肺癌肿瘤标志物：细胞角蛋白19片段 17.3 ng/ml（0 -3.3 ng/ml），癌胚抗原 17.6 ng/ml（0.2 -10.0 ng/ml），神经原特异性烯醇化酶 19.0 ng/ml（0 -16.3 ng/ml）。

免疫相关指标：血抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体谱、抗角蛋白抗体、抗心磷脂抗体、抗环胱氨酸肽抗体、抗双链DNA抗体定量均阴性。狼疮抗凝物筛查：狼疮抗凝物筛选试验 49.6 sec（31.0-44.0），狼疮抗凝物比值 1.49（0.8-1.2）。抗RA33抗体 90.39 AU/ml（0-20 AU/ml）。

心电图未见明显异常。心脏彩超：三尖瓣轻度反流，左室舒张功能减退。血管彩超：四肢静脉、动脉未见异常。

肺功能：因呼吸困难明显故暂未完善。

入院初步诊断考虑

1、双肺弥漫性病变待查: 1）非感染性疾病：间质性肺病（ILD）？肺恶性肿瘤？2）感染性疾病：普通病原体感染？特殊病原体感染？2、I型呼吸衰竭入院后给予鼻导管吸氧、莫西沙星 400mg qd 抗感染、「甲泼尼龙40mg qd」抗炎等治疗。

根据发病特点考虑其为间质性肺疾病，而面对繁多的种类，如何判断属于哪种疾病？试图从肺泡灌洗液找线索

我们分析该患者为中年男性，病程长达2年、起病较缓，以干咳、渐进性呼吸困难为主要表现，院外胸部CT提示双肺间质性改变，以磨玻璃样不透光区伴肺小叶结构和小叶间隔增厚交织成「铺路石样改变」，肺泡蛋白沉着症是我们首先考虑的疾病。因患者长期大量吸烟，肺癌标志物CEA、细胞角蛋白19片段及神经原特异性烯醇化酶均轻度增高，故肺部恶性肿瘤病变也不能完全除外。但ILD病因复杂，目前国际上将ILD分为四类：（1）已知原因的ILD：如药物性、结缔组织相关性（CTD-ILD）等；（2）特发性间质性肺炎（IIP）：包括特发性肺间质纤维化（IPF）、隐源性机化性肺炎（COP）等；（3）肉芽肿性ILD：如结节病、韦格纳肉芽肿病等；（4）其他少见的ILD：如肺泡蛋白沉着症（PAP）、特发性肺含铁血黄素沉着症等。我们从四类原因中逐一排除已知病因。详细询问了患者否认全身症状，如关节痛、皮疹，并且仔细审阅了外院的病历资料，发现多次自身免疫指标相关指标均为阴性。再次对其进行细致的肺部查体，双肺仍未闻及典型爆裂音改变。综上已知原因排除CTD-ILD、IIP等。再动态对比院外胸部CT，呈典型「地图样改变」。因此考虑肺泡蛋白沉着症（PAP）的可能性较大。

而感染性疾病方面，患者病史较长，影像学不支持常见病原体，但因患者院外间断使用激素史，入院查白细胞偏高，也不能完全除外特殊病原体感染。

为明确诊断需行肺泡灌洗，观察灌洗液外观是否呈牛奶样改变、病理送检PAS特殊染色，因患者呼吸困难明显、病情重，与患者及家属沟通后，拟尽早安排无创通气下气管镜检查明确诊断。

一次复查的胸部HRCT打乱计划，短期内出现新发厚壁、规则空洞性病变，感染源是什么？

就在一切似乎按照顺理成章的步骤进行时，接下来的情况却让所有人始料未及。入院后第三天，复查的胸部HRCT打乱了我们的计划。CTPA未提示肺栓塞征象，但HRCT除显示双肺弥漫性病变外、右肺较1月前新发两处空洞性病变（见图4，分别位于右肺上叶后段、右肺下叶基底段）。

此次入院胸部HRCT：1.双肺弥漫性病变；2.右肺上叶后段及下叶前基底段出现空洞性病变。

图4：2019年08月11日胸部CT

令人意外的胸部CT结果再一次考验了我们的临床思维，是坚持一元论肺间质性疾病还是二元论在间质性疾病基础上合并了感染呢？我们综合分析了患者的起病过程，认为一元论不能解释全貌。结合病史1月内出现的多发空洞首先考虑感染性病变，但又是哪种病原菌呢？UptoDate中提到为排除临床类似PAP或并发于PAP的感染，需考虑机会性感染致病菌（如肺孢子菌、诺卡菌、分枝杆菌、真菌）。结合患者院外有激素使用史，熬夜抵抗力低下，且空洞多发、有一处位于右肺上叶后段处，入院查炎性指标轻度增高。我们认为，普通细菌特别是链球菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌等容易形成空洞的病原体需重点考虑，同时真菌、结核菌、肺孢子菌等机会性感染致病菌亦需除外。

支气管镜检查势在必行，因患者呼吸困难明显，常规气管镜检查风险大，我们评估后选择行内镜面罩联合无创呼吸机辅助通气下（局麻）行气管镜检查。面对操作高风险、诊断不明确、来之不易的标本我们认为应该尽可能全面送检。故灌洗液除送检PAP相关检查外，特殊病原菌需送检病原宏基因二代测序（mNGS）等。

因患者病情重，且右肺多发空洞、避免左肺播散，整个手术我们仅花了10分钟完成了右肺上叶及下叶灌洗。手术过程中，患者全程清醒且生命体征平稳，手术顺利。术后灌洗液送检抗酸杆菌涂片、结核基因X-pert、分枝杆菌菌种鉴定、结核培养、脱落细胞、细胞分类计数、细菌和真菌涂片及培养、mNGS、GM试验、PAS相关检查等。

再看2019年8月15日行内镜诊断的情况：镜下未见明显异常。右肺灌洗送检结果回示：灌洗液液基夹层杯找到抗酸分枝杆菌（）（见图5），未找到癌细胞，未找到真菌及细菌，GM试验阴性。灌洗液细菌和真菌培养阴性。细胞分类计数：中性粒细胞96%，巨噬细胞1.5%，淋巴细胞2.5%。

患者灌洗液涂片找到抗酸分支杆菌，结合患者激素使用史、胸部CT右肺上叶空洞性病变乃结核好发部位，这个结果有些出乎意料，结核感染病灶1月内出现多发空洞性病变似乎有些太快，但似乎又在预料之中，此患者的确存在结核的易感因素。我们停用了激素，同时加用HRZE抗结核治疗。支气管镜灌洗液病检：送检物见大量蛋白沉积物及红细胞（图6）。支持PAP诊断，遗憾的是病理科当时PAS染色试剂盒缺乏未行PAS染色。另患者入院肿瘤标志物轻度增高，查阅UptoDate提示PAP患者的血清中可出现数种肿瘤标志物（如癌胚抗原CEA）、肺泡表面活性物质蛋白和D等指标升高，但这些指标常缺乏特异性。

患者PAP合并肺结核诊断初步成立，我科给予治疗方案如下：建议积极抗结核治疗后复查胸部CT，待结核病灶控制后择期行全肺灌洗术。

图5：纤支镜抽吸物抗酸杆菌涂片

图6：灌洗液送检物见大量蛋白沉积物及红细胞

「阴性」结果推翻诊断，灌洗液mNGS结果帮助揪出假冒结核杆菌的特殊病原菌，启示是什么？

患者的诊断并未至于此……8月18日灌洗液结核分子生物学检查结果回示：结核基因X-pert全阴性、结核分枝杆菌菌种鉴定均阴性。灌洗液涂片找到抗酸杆菌，而敏感性更高的结核分子生物学检测却为阴性。8月20日灌洗液mNGS结果解答了我们的疑惑同时也为我们的诊断画上了圆满的句号，出现此种结果，得益于诊断时的充分讨论，考虑到可能有特殊病原体的存在，所以在获取灌洗液标本的同时送了病原学mNGS。此「假冒」结核杆菌的特殊病原菌到底是什么呢？灌洗液mNGS检测出诺卡菌属(皮疽诺卡菌)、未检测到结核分支杆菌（图7）。这也是当初灌洗液涂片找到抗酸分支杆菌（）结果有些出乎意料的原因。

那为什么结核菌实验室报告却是抗酸杆菌呢？原来诺卡菌是一种不常见的革兰氏阳性细菌，因细胞壁中含有分枝菌酸成分，通常呈现出不同程度的抗酸性，故抗酸染色时镜下常呈弱阳性表现，同时由于抗酸杆菌采取萋尼染色方法进行染色再通过肉眼判断其染色强阳性或弱阳性，故亦存在人为因素差异。因此在显微镜下很难和结核杆菌进行鉴别。

免疫功能受损患者感染诺卡菌的风险增加，免疫功能受损原因包括：实体器官移植或造血干细胞移植、糖皮质激素治疗、HIV感染、恶性肿瘤和糖尿病。而慢性肺部疾病和酗酒是诺卡菌感染的额外危险因素。回顾此患者的诊治经过，患者有肺泡蛋白沉着症这一慢性肺部疾病，有长期酗酒、发病初期有连续熬夜，且入院前有激素使用史，均为诺卡菌易感因素。诺卡菌病的一线治疗方案推荐复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX），而对重度感染患者推荐使用2种或3种抗菌药物经验性覆盖。

图7：灌洗液病原宏基因检测结果（mNGS）

最终诊断

1、慢性呼吸衰竭（I型）；2、肺泡蛋白沉积症（PAP）；3、肺部诺卡菌感染

患者肺部诺卡菌感染诊断明确，遂调整治疗方案：8月20日停用HRZE，加用复方磺胺甲噁唑片 4 片 qid 联合莫西沙星 400mg qd。因诺卡菌可引起局部或全身性化脓性感染，如中枢神经系统、皮肤等，故我们给患者完善了头颅磁共振、腹部CT等部位筛查，幸运的是患者肺外并未出现脓肿样改变。经上述治疗，患者呼吸困难逐渐改善、未吸氧下指氧饱和度波动于90-93%，8月26日治疗1周后复查胸部CT（见图8）提示双肺空洞性病变缩小。患者病情好转出院，建议院外继续使用复方磺胺甲噁唑片联合莫西沙星治疗，择期返院行全肺灌洗术。

2019年8月26日复查胸部CT：1、两肺弥漫性病变较前无明显变化；2、右肺空洞性病变缩小。

图8：2019年08月26日胸部CT

后续随访：2019年9月患者于我科门诊随访加用雾化吸入GM-CSF（第1-7日125ug bid、第8-14日不治疗，以此作为一个为期2周的治疗周期），2020年03月13日复查胸部CT（见图9）提示肺部空洞明显缩小，患者自行停用磺胺甲噁唑片及雾化吸入GM-CSF，因喘累明显改善，平素活动不受限、指氧饱和度96%（未吸氧），不愿行全肺灌洗。2020年11月30日我科门诊再次随访胸部CT（见图10）提示双肺空洞未见、地图样改变较前吸收。

门诊复查胸部CT：1.两肺弥漫性病变减少；2.右肺空洞性病变明显缩小。

图9：2020年03月13日胸部CT

图10：2020年11月30日胸部CT

PAP主要是由于体内存在的抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF ) 自身抗体导致肺泡巨噬细胞对表面活性物质的清除障碍所致，此类存在GM-CSF自身抗体的PAP称为特发性肺泡蛋白沉着症或自身免疫相关肺泡蛋白沉着症（APAP）。

大容量全肺灌洗术是治疗肺泡蛋白沉着症的公认最有效的方法，可以明显改善患者的预后，能够明显改善肺功能、缓解症状，适用于PO2< 60mmHg或存在明显呼吸困难的患者。

本例患者发病初期完全符合全肺灌洗指征，但因发病初期患者合并诺卡菌感染，故建议待感染控制后择期行全肺灌洗，但后续患者经过积极抗感染、空洞完全吸收，呼吸困难显著改善。因患者依从性降低、不愿返院行全肺灌洗术，仅选择门诊吸入GM-CSF及口服用药。自行停药7个月后再次于我院门诊复查胸部CT提示肺部地图征病灶均有减少，左下肺显著减少。因此虽未行GM-CSF自身抗体检测，但侧面证实此患者属APAP，此例APAP患者单用雾化吸入GM-CSF无论临床症状或影像学均得到较好改善，但仍需待更多临床病例证实。

从此病例中，我们总结了以下几点经验教训：

1、诊治误区：间质性肺疾病不等于肺纤维化，抗肺纤维化治疗不等于激素治疗。ILD病因复杂，需有清晰的诊断思路逐一分析排除。该患者最终诊断PAP，肺泡灌洗为其主要治疗手段，而非激素治疗。

2、拓展临床思维：对于诊断不明病例，临床上需详细询问病史、查体，综合分析检查结果，拓宽临床思维、充分鉴别少见疑难疾病。本例患者肺部查体听诊并未闻及典型爆裂音对IPF的排除提供了依据。

3、临床上对于疑难、复杂、危重、罕见病例，在进行有创操作之前，我们应尽可能全面送检，减少疾病的漏诊、误诊。患者通过灌洗液mNGS最终明确感染病原体、排除结核，达到针对病因实现精准治疗并获得了满意的转归。