Nature：开发出有望治疗先天性肌无力症的新型抗体疗法
先天性肌无力症(CM，congenital myasthenia)是一种毁灭性的神经肌肉疾病，而衔接蛋白DOK7的突变是引发CM的主要原因，DOK7对于形成和维持神经肌肉突触至关重要；最常见的致病性突变（DOK71124_1127重复）会截断DOK7，从而导致两个酪氨酸残基的缺失，这些残基能被磷酸化修饰并会招募CRK蛋白，而CRK蛋白则对于在突触处锚定乙酰胆碱受体至关重要。
近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Mechanism of disease and therapeutic rescue of Dok7 congenital myasthenia”的研究报告中，来自纽约大学Grossman医学院等机构的科学家们开发了一种新型抗体疗法，该疗法或有望将年轻小鼠从CM中解救出来，而且还能逆转成年小鼠疾病的复发。文章中，研究人员揭示了引发CM病因的新细节，同时也为更好地开发并指导更具靶向性抗体疗法提供了新的思路和研究基础。
图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03672-3
在当前研究中，患有CM的小鼠并不能产生神经-肌肉连接（突触），从而触发运动所需要的肌肉收缩，比如呼吸作用等，因此患病小鼠在出生后不久就会死亡；而患有CM的人类婴儿往往能存活下来，但却会面临严重的终生肌无力，而目前为数不多的疗法仅能用来部分缓解患者的症状。
研究者Steven J. Burden表示，据我们所知，本文研究首次通过靶向性疗法完全治疗了一种先天性缺陷症，即通过利用一种促进突变基因下游蛋白质活性的抗体来恢复突触的形成。虽然这一策略能直接适应于本文所研究的神经肌肉疾病患病对象，但相关研究结果表明，对于诸如ALS（肌萎缩性侧所硬化症）等更为常见的疾病而言，或许也能应用类似的疗法进行治疗。
过去研究中，研究人员将很多CM病例与一种名为Dok7的基因突变联系了起来，Dok7基因能编码一种对于突触形成至关重要的蛋白质，Dok7则是一种衔接蛋白，其能吸附到一种名为肌肉特异性激酶（MuSK）的关键酶类上，1993年研究人员在实验室中发现了MuSK。一旦吸附到MuSK上后，Dok7就会被修饰，从而就会在Dok7上出现新的吸附位点，这就会导致对神经肌肉突触结合至关重要的其它蛋白发生招募。此外，此前研究人员还发现，Dok7不仅仅是MuSK的靶点，还是MuSK的刺激子，其能维持MuSK处于活性状态。
Dok7基因中最常见的致病性突变能够产生一种异常较短形式的Dok7蛋白，过去理论认为，这种常见的突变会通过移除Dok7中带有其它蛋白吸附位点的部分从而诱发CM；这就会阻断用于构建神经肌肉突触的细胞机器的组装。然而，本文研究中，研究人员发现，常见形式的CM或许并不是由Dok7吸附位点的缺失所引发的，而是由于Dok7的缩短版本的产生量相对较低产生的，因此，并没有足够的Dok7来激活MuSK。随着CM发生机制被阐明，研究人员就想利用其对MuSK的理解来设计出能增强MuSK活性的合成性抗体，其目的在于理解这种抗体是否能恢复Dok7突变的小鼠机体的功能，目前工程化的抗体版本已经被广泛用作治疗用途，而且这也代表了一种更加实用的方法。
DOK7的C末端区域对于突触的分化以及维持MUSK的酪氨酸磷酸化非常重要。
图片来源：Oury, J., et al. Nature (2021).doi：10.1038/s41586-021-03672-3
基于对MuSK生物学特性的深入了解，研究人员就设计出了一种策略来寻找恰好能吸附到小鼠和人类MuSK上正确区域的抗体，以激活MuSK的功能而且不阻断其正常功能。随后研究人员识别出了多个抗体分子，其中一种名为X17，其能恢复神经肌肉突触的形成并逆转Dok7 CM小鼠的运动缺陷和早期死亡表现。大多数经过抗体治疗的小鼠都能转化为具有生育能力的成年小鼠，此外，当研究人员撤销抗体疗法后，成体小鼠就会发生疾病复发且出现运动问题，但重新开始抗体疗法后，这些问题就会被逆转。
据研究者介绍，本文研究结果表明，这种治疗方法不仅能在发育过程中首次形成突触时挽救突触的功能，还能逆转成体动物机体中的突触功能障碍。研究人员最终的目的则是开发出新型疗法来治疗先天性肌无力的儿童和成年人（只要患者被诊断为该病症）。
综上，本文研究中研究人员揭示了CM发生的新细节，同时提出了一种潜在的抗体疗法来治疗AGRIN， LRP4和MUSK突变所引发的DOK7 CM和其它形式的CM，并阐明了这种靶向性抗体疗法在恢复患者先天性致死性上的潜力和重要性。
原始出处：
Oury, J., Zhang, W., Leloup, N. et al. Mechanism of disease and therapeutic rescue of Dok7 congenital myasthenia. Nature (2021).doi：10.1038/s41586-021-03672-3