注意缺陷多动障碍(ADHD)持续存在于大约三分之二的人的青春期和成年早期。对110名儿童ADHD患者和169名对照者6年后的认知、脑电图频率、事件相关电位(ERP)和活动记录仪运动指标(actigraph movement)进行随访。注意缺陷多动障碍持续者在准备警觉测量(关联性负变异(contingent negative variation)、delta活动、反应时变异性和遗漏错误)、智商和活动计数方面与缓解者不同，但在抑制或工作记忆的执行控制测量(nogo-P3振幅、任务错误和数字反向跨度)上没有差异。准备-警惕性测量是缓解的标志，与ADHD症状同时改善，而执行控制测量对ADHD持续/缓解不敏感。对于IQ，目前和以前的结果结合在一起表明其在调节ADHD结果中的作用。这些发现符合先前确定的ADHD认知障碍的病因分离。开发涉及认知训练和神经反馈的非药物干预的最强候选者是准备-警惕过程，这是ADHD缓解的标志。本文发表在
British Journal of Psychiatry杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。
从儿童到青少年和成年早期的转变对注意力缺陷多动障碍(ADHD)的研究特别重要，这是一种儿童发病的神经发育异常，在整个生命周期都有长期影响。尽管ADHD持续存在的比率很高，但大约三分之一的人在年轻的成年时期不再符合ADHD的诊断标准，并且似乎没有临床损害。然而，很少有研究调查与ADHD持续存在或缓解的发展途径有关的认知和神经生物学过程。确定ADHD缓解的机制可以帮助开发新的治疗策略，改善ADHD的结果。尽管关于 ADHD的纵向认知数据是有限的和不确定的，但是关于 ADHD的认知损害及其病因的5个横断数据指出了ADHD认知损害的病因学分离。遗传模型拟合分析了ADHD和对照组的两个独立样本，确定了在ADHD中两个家族性认知损害因素：第一个因素是增加的反应时间变异性(RTV)和反应的个体内变异性，第二个是执行功能损害，包括反应抑制和工作记忆。最近的双胞胎分析进一步证实了RTV和抑制之间的病因分离。除了两个(至少部分)可分离的家族性认知损害因素在ADHD中，进一步在很大程度上可分离的病因学是ADHD和低IQ。神经生理学揭示了非典型的脑电图(EEG)振荡活动模式和减弱的事件相关电位(ERP)活动，包括抑制(nogo-P3 幅度)的测量，准备(CNVs)和注意力取向(cue-P3幅度)在ADHD儿童和成人中，但是关于持续和缓解者ADHD的EEG/ERP标志物的数据仍然缺乏。本研究跟踪患有儿童 ADHD的个体，他们在童年评估中表现出RTV、Go/No-Go (GNG) 任务犯错 (CE) 和遗漏错误 (OE)、智商和数字广度的认知测量受损，并且有活动记录仪运动强度和数量的客观测量，其有更高的平均值和可变性。我们现在的目标是确定与以下相关的潜在行为、认知和神经生理过程的标志物：(a) 儿童 ADHD患者持续受损的持久缺陷，无论他们的 ADHD症状是否有所改善；(b) 在从儿童期到青春期/成年早期的过渡期间，ADHD 症状和相关损伤的缓解。除了认知表现和活动图测量外，我们还关注来自线索连续表现任务 (CPT-OX)（CNV、cue-P3 和 nogo-P3 振幅）的 EEG 频带（delta、theta、alpha 和 beta）和 ERP 测量，这些之前已经证明对 ADHD 敏感。除了使用持续性的分类诊断来定义ADHD的结果外，我们还在随访中将 ADHD 症状和相关障碍作为持续性特征进行检查。样本包括279名参与者，在初步评估后平均随访5.8年(s.d. = 1.1)，110名儿童被诊断为DSM-IV混合型 ADHD(10对双胞胎和90名独身儿童)，169名对照组(7对双胞胎和17名独身儿童)。所有参与者在初始评估时年龄在6至17岁之间。同样的排除标准适用于儿童基线评估的所有参与者: IQ<70、孤独症、癫痫、一般智力障碍、脑部疾病以及任何与可能模仿ADHD的外化行为相关的遗传或医学疾病。所有参与者的父母根据London-Surrey Borders研究伦理委员会(09/H0806/58)批准的程序给予知情同意。在随访中，6名对照组参与者符合DSM-IV ADHD标准，这些标准基于父母评定的Barkley信息评定量表，6名患有ADHD的参与者缺少父母对临床缺陷的评定；因此，这些参与者被排除在分析之外。两名患有儿童 ADHD的参与者，虽然不符合 ADHD症状标准，但在随访时达到了临床损害水平，与缓解组的其他参与者相比，他们的认知特征有所不同，也被排除在外，以尽量减少样本的异质性。在被诊断为ADHD的儿童中，87例(79%)持续符合ADHD症状和损害的临床(DSM-IV)水平，被归类为ADHD持续性，23例(21%)低于临床分界线，被归类为ADHD缓解期。在“缓解”的个体中，14个在注意力不集中或多动-冲动症状领域表现出 5个或 5个以上的项目，但没有表现出功能损害(少于2个领域)。在随访中，ADHD持续者、缓解者和对照组的年龄没有差异，但缓解组的男性明显多于其他两组(表1)。持续组的随访时间为 4.41-9.08 年(平均 = 6.56; 标准差 = 0.80) ，75% 的参与者的随访时间为 5-7 年。缓解组在 4.50-8.54 年(平均 = 6.39; 标准差 = 0.94) ，70%的患者在 5-7年内随访。两组的随访时间没有显著差异(z = 0.80，P= 0.43)。在随访评估时，几乎一半(47%)的参与者正在接受ADHD的药物治疗。药物治疗组ADHD症状明显高于非药物治疗组(f = 11.34，p<0.01) ，功能障碍明显高于非药物治疗组(f = 5.22，P<0.01)。然而，持续组和缓解组在随访时接受药物治疗的比例没有差异(χ = 1.95，P= 0.16)。参与者再次通过电话联系，并安排在同一研究中心进行随访临床访谈和认知脑电图评估，同时进行活动记录仪评估。DIVA 是一个半结构化的访谈，旨在评估DSM-IV成人和儿童ADHD 症状和损害的标准。DIVA由训练有素的研究人员与ADHD的父母进行。这个由 10 个项目组成的量表用于评估日常生活中五个领域的ADHD 症状常见的功能损害程度: 家庭/人际关系、工作/教育、社会互动、休闲活动和日常责任管理。每个项目范围从 0(从不或很少)到 3(经常)。如果参与者在 DIVA 的注意力不集中或过度活跃-冲动性领域的多于6个项目上得分为“是”，那么他们在随访中被归类为“受影响”，而在BFIS 的两个或两个以上的损伤领域得分为大于等于2分。对所有参与者进行 Wechsler 简化智力量表(WASI)的词汇和组块设计子测试，以推导出智力的估计值。采用Weschler儿童智力量表(WISC-III)和Weschler成人智力量表(WAISIII)25 的数字广度分测验，对16岁以下和16岁以上的儿童进行数字广度前向(DSF)和后向(DSB)测验。正向测试要求参与者以直接的顺序口头重复一系列数字，并且是短期口头记忆的测量。目前分析中使用的actigraph计数是在临床访谈和认知脑电图评估期间进行的。从每个参与者的主要踝关节获得: 平均运动强度(平均强度)和平均运动次数(平均计数)。基线条件包括72个试次，遵循一个标准的警告四选择反应时间任务。164个空白圆圈(水平排列的警告信号)首先出现8秒，然后其中一个(目标)被着色。第一部分参与者被要求按响应键，直接对应于目标刺激的位置。在响应之后，刺激从屏幕上消失，随后是2.5秒的固定试次间隔。如果参与者没有在十秒内完成，试次终止。从基线条件的RTV的认知表现测量包括在这个分析中，因为这个条件对ADHD更敏感。该CPT包括罕见提示的Go和No-Go条件，这些条件嵌入在一个有频繁干扰物的警觉任务中，以评估注意和抑制过程。该测试由400个字母组成，显示时间为150 ms，在计算机屏幕中心以伪随机顺序呈现1.65秒的 SOA (刺激发作异步)。提示字母 O 出现的概率为 20%（80个提示刺激），提示字母O以20%的概率(80个提示刺激)发生，表示GNG任务，并诱导响应准备。参与者用利手的食指尽可能快地按下一个鼠标按钮，每次提示后面跟着字母X (O-X)的目标序列(10%的概率，40次Go刺激)，但不得不停止对O-not-X序列的反应(no-Go试次，同样10%，40次no-Go刺激)。实验中获得了RTV、CE、OE的认知功能测量、delta, theta, alpha和beta功率的EEG测量以及 CNV、cue-P3和nogo-P3的ERP幅度测量。采用62通道系统(10-20montage)记录脑信号，采样频率500 Hz，阻抗保持10kΩ以下，参考电极为FCz。脑电图数据分析使用Brain Vision Analyser(2.0)。采用数字带通(0.1-30 Hz, 24 dB/oct) Butterworth 滤波器对脑电数据进行下采样至256 Hz后。使用独立成分分析(ICA)从数据中识别出眼动伪影。任何通道超过±100μV的伪迹都被删除。根据以前对这项任务的ERP分析，没有应用基线减法。按照中央电极(Cz)上的线索分析CNVs在1300-1650ms之间的平均振幅。Cue-P3具有顶叶最大值，并被定义为在电极 Pz 处进行提示试次后250-600ms之间的正性峰值。nogo-P3被定义为在电极 Cz 的No-Go 试次后250-600ms之间正性的峰值。我们使用快速傅里叶变换(FFT)估算了delta (0.5–3 Hz)，theta (4–7Hz)，alpha (7–12Hz)和beta (12–30Hz)波段的平均EEG功率(μV²)。为了减少统计比较的次数，我们只分析了额叶位置，这一直被报道为对ADHD损害敏感，计算了电极的平均活动(F1-F8，Fz)。3.1 哪些测量显示在随访时注意力缺陷多动障碍控制的差异？在所有测量中观察到ADHD持续性和对照组存在差异(表1)。当IQ作为一个协变量， delta，theta，alpha 和 beta 活动以及 DSF，ADHD持续与对照组的差异不再显著(所有P>0.05)。RTV (Fast Task)、IQ、OE 和actigraph平均计数在ADHD 持续组和控制组之间存在差异，且效应量较大，而 actigraph 平均强度、RTV (CPT-OX)、数字广度(前向和后向)、CE、nogo-P3 和CNV则为中效应量(表1)。其他ERP和EEG测量，包括cue-P3，delta，theta，alpha和beta活动具有小的效应量(表1)。控制智力导致大多数变量的效应大小有所减少(表1)；现在只有Fast Task 的 RTV 效果量较大。表1年龄、性别、智商、数字广度、认知能力、ERP、脑电图和活动记录仪的组间比较
3.2 哪些过程是区分ADHD持续者和缓解者的恢复标志？ADHD缓解期患者在 IQ、RTV、OE、CNV、delta和theta的活性、actigraph强度和计数等指标上与 ADHD 持续期患者有显著性差异，与对照组无显著性差异(表1，图1(a))。此外，对于cue-P3的振幅，我们观察到一个相似但不显著的模式：ADHD缓解者与对照组之间没有显著差异(表1和图1(b))，ADHD 持续与ADHD缓解者之间以及ADHD持续与对照组之间的比较都是中等效应量，尽管前者并不显著(p = 0.18)。
图1注意缺陷多动障碍(ADHD)持续者(dash)、注意缺陷多动障碍(ADHD)缓解者(dot)和对照者(solid)的中央电极(Cz)的CNV和顶叶电极(Pz)的线索- p3振幅的事件相关电位波形和地形图。
由于 ADHD 持续者的智力低于ADHD缓解者(表1)，我们在控制所有变量的智商影响的同时重新进行了分析。ADHD 持续存在者和缓解者在RTV (p = 0.03)，OE、actigraph强度和计数(均为p=0.01)方面的组间差异仍然显著，但控制智商可减少CNV幅度、delta和theta能量，这些效应不再显著(表1)。在控制IQ时，alpha能量和 cue-P3 幅度的效应大小保持相似。3.3 在那些被诊断患有儿童 ADHD的人群中，哪些过程继续受到损害，与目前的 ADHD状况无关？持续缺陷的全部要求是ADHD缓解与对照组的差异显著，但没有ADHD持续者与 ADHD缓解者的组间差异。在这里，虽然ADHD缓解者和ADHD持续者在几个测量项目上没有显著差异，但是没有一个测量项目显示ADHD缓解者和对照组之间有显著差异(表 1)。因此，在使用分类诊断时，本研究中调查的过程中没有一个符合持久缺陷的严格标准。然而，几个变量在 ADHD 持续者和缓解者之间没有显著差异，ADHD 缓解与控制组比较的效应大小与ADHD持续与缓解组比较的效应大小相当(约0.30)。在DSB、CE和nogo-P3 中观察到这样一种模式，其中ADHD缓解组位于其他两组之间(图 2)。以智力作为协变量，CE和nogo-P3幅度的模式保持不变，尽管在DSB上ADHD持续组与缓解组的比较效应大小从0.31 减少到0.08(表1)。
图2 注意缺陷多动障碍(ADHD)持续者(dash)、注意缺陷多动障碍(ADHD)persisters (dot)和控制者(solid)中nogo-P3中央电极(Cz)的事件相关电位波形和地形图。3.4 在儿童ADHD诊断的患者中，哪些过程与ADHD症状和随访中的临床损害相关？随访时的ADHD症状和损伤与IQ、RTV（来自两个任务）、OE、delta 活动和活动记录仪计数（actigraph count）显著相关，而活动记录仪强度仅与损伤相关（表 2）。没有观察到其他显著相关。当我们重新进行智力作为除性别和年龄之外的协变量分析时，来自CPT-OX的RTV不再与损害显著相关，而OE和delta不再与ADHD症状相关。所有其他相关性仍然显著。在ADHD缓解期介于ADHD持续者和对照之间的变量中，No-Go P3 振幅、CE和DSB与ADHD 症状预期缺乏相关性，相关性不显著，在 -0.01—-0.12 之间较低。表2在不控制智商的情况下，智商、数字广度、认知表现、ERP、脑电图和活动记录仪测量与ADHD组内基于访谈的症状和临床损伤的Pearson相关性(n = 110)
这项对110名儿童合并型 ADHD青少年和年轻成年人以及169名对照的随访研究确定了与 ADHD结果相关的三个认知过程。第一个过程包括准备-警戒测量(OE，RTV，CNV，delta和theta活动，以及cue-P3幅度和α活动的趋势)，以及客观测量的身体活动(活动强度和计数)，这些活动在ADHD症状改善并代表缓解标志的个体中不再受损。由于这些过程与ADHD的改善有关，它们也可能介导ADHD的结果；需要进一步的研究来调查这种可能性。第二个过程涉及抑制和工作记忆(错误(CE)，nogo-P3和DSB)的执行控制过程，其中ADHD缓解者位于ADHD持续者和对照组之间，虽然两组之间没有显著差异。这些执行控制的标志物与随访ADHD症状或损害无关。智力代表第三个过程，作为ADHD结果的潜在调节剂。我们之前发现，在这个样本中，儿童智力可以预测未来ADHD的结果，而其他认知变量，如RTV和CE，则不能。在这个分析中，调节变量反映了预测ADHD症状随发展变化的基线特征。这与中介变量不同，后者反映了解释ADHD症状变化的中介效应。我们的研究结果表明，智力是ADHD结果的调节而不是中介因素，这也与纵向治疗的结果一致。这些研究报告了 ADHD儿童智商与治疗反应之间的正相关性。我们进一步证明ADHD缓解者在随访中比ADHD持续者具有更高的智力。对ADHD和IQ的病因学影响也已被证明在很大程度上与ADHD的其他认知障碍是分开的。总的来说，一致的研究结果强调了IQ在ADHD发展过程中的作用，并证明了同时有ADHD症状和智力低的儿童可能出现不良后果的风险。在本研究中，两组之间的智力差异也解释了一些观察到的两组之间在言语短时记忆(DSF)和脑电活动频带之间的差异。关于前两个过程，我们的结果与先前观察到的将ADHD相关损伤分为执行功能与准备-警觉过程的结果基本一致。我们的数据表明，准备-警惕标记，而不是执行控制过程，是ADHD缓解的标志。以前对RTV中ADHD敏感性改善的观察，但在激励后没有抑制性缺陷。也与我们的研究结果相一致，即相对于执行控制过程，如抑制，RTV和相关测量可能反映了一个更具可塑性的过程，并显示出与ADHD症状改善更强的联系。未来研究的一个重要方向是将缓解和持续的认知和脑电标志物与在ADHD的功能性磁共振成像研究中确定的相互依存但部分分离的神经网络联系起来，其中包括额-顶叶网络，默认模式网络和腹侧注意网络。我们进一步分析了ADHD结果的连续测量结果，证实了智商、RTV、OE、delta和活动记录仪运动计数与ADHD症状和随访时的损害有关，而DSB、CE和nogo-P3波幅则没有这种关联。这项研究的一个局限性是，样本仅包括青春期和年轻人，其中一些年轻人仍然在经历大脑发育的根本性变化。虽然如此，但重要的是我们的研究小组按照年龄进行了匹配，但在未来的后续评估中，当所有参与者都已经成年并且更多的ADHD参与者可能已经缓解时，再次检查这些假设将是有益的。总的来说，我们的研究结果和早期研究的证据提出了ADHD中的认知损伤至少反映了三个过程的可能性：恢复的标志物，ADHD结果的潜在调节因子，以及在青春期和成年早期与ADHD结果没有显著相关的过程。尽管这些可能性有待于未来研究的严格测试，但这种模式将符合先前确定的将ADHD中的认知障碍分为三大类(反应变异性、低智商和执行功能障碍)的病因学分离，这些问题可能与注意力缺陷多动障碍(ADHD)中的神经成像网络有关。研究结果突出了ADHD发展方法的重要性。基于这些数据，发展非药物干预包括认知训练和神经反馈的最强有力的候选指标是准备-警惕过程，我们确定为ADHD缓解的标志。如需原文及补充材料请添加思影科技微信：siyingyxf或18983979082获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布，如果我们的解读对您的研究有帮助，请给个转发支持以及右下角点击一下在看，是对思影科技莫大的支持，感谢！
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