全合成故事｜ Lasonolide A

引言

1994年，McConnell等人从海绵Forcepia sp. 中分离获得一个新的细胞毒性大环内酯，将其命名为Lasonolide A，并对该化合物的分离纯化、结构鉴定和生理活性进行了介绍。此后，鉴于该化合物独特的生理活性、结构特征，化学家、药物学家对其进行了持之以恒的研究。

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分离纯化

在英属维尔京群岛采集这种海绵的标本，使用乙醇提取获得生物活性物，随后对其进行广泛的溶剂筛选，确定使用二氯甲烷进一步萃取，通过反相真空闪蒸柱层析法（ODS）和硅胶高效液相色谱法（Si Gel HPLC）进行分离，通过检测各组分的细胞毒性和抑制细胞粘附作用，分离出lasonolide A。

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结构鉴定

分离获得的Lasonolide A是一个淡橘色油状液体。

通过HRFABMS分析，推测该化合物的分子式为C₄₁H₆₀O₉。

进行了NMR检测，¹³C和DEPT⁶NMR谱图分析，表明该化合物有40种不同的共振，这些结果表明化合物中含有2个羰基、14个烯烃碳，9个与氧通过单键链接的碳，四个甲基，这些表明该化合物含有C₄₀H₅₄。

经过分析，Lasonolide A有12个不饱和度，其中2个不饱和度为两个羰基碳，14个烯烃碳为7个不饱和度。基于DEPT分析，该化合物含有三个环，以及三个可变换的羟基。

红外谱图（IR），在3425 cm^-1有一个很宽的峰，这是羟基的吸收峰。在1736和1690 cm^-1附近的吸收峰，表明化合物中有一个共轭的酯基，也有可能是分子内羟基连接酯基这样的结构。

进一步通过¹H-¹H COSY和二维HOHAHA，以及HMQC谱图分析，获得该化合物可能的四个结构片段（A、B、C、D）：

通过HMBC谱图远距离¹H-¹³C相互作用的观测，确立亚结构E，将这五个结构和羰基碳进行合理拼接，得到Lasonolide A的总体结构。

最后，McConnell等人推测该化合物的结构如下：

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Lasonolides C-G

2004年，Wright等人报道了从海绵Forcepia sp.分离获得的五个新化合物：Lasonolides C-G

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合成研究

2002-2003年，Joo等人报道了Lasonolide A的全合成与结构修正。

他们通过多达67步反应，完成了Lasonolide A及其对应异构体的合成：

结果，发现(-)-enantiomer 60与天然提取物具有类似的生理活性，而(+)- ent-60则活性较低，据此推测所合成制备得到的(-)-ent 60为天然的化合物Lasonolide A

2003年，Kang等人报道了(+)-Lasonolide A的全合成，合成过程如下图所示：

2006年，Shishido等人通过交叉复分解反应、大环内酯化和Wittig烯烃化反应为关键步骤，经过最长26步线性步骤，完成了(+)-Lasonolide A的全合成：

合成上，较之前的报道，采用了更简洁的汇聚式合成方法，设计了三个关键片段，高效地完成了目标化合物的全合成

2007年，Ghosh等人采用1,3-偶极环加成反应构建四氢吡喃环，实现(-)-Lasonolide A的全合成。他们进行的逆合成分析如下所示：

同样的，将目标化合物拆分为三个关键片段，使得合成变得简便易行。具体合成过程，请看下面：

2008年，Ghosh团队再次报道了基于环加成策略完成(-)-Lasonolide A的全合成。他们对目标化合物的逆合成分析如下：

该研究与他们此前的全合成，可以说是大同小异。

Trost在2014年报道了一条简洁的全合成(-)-Lasonolide A的路线，只需要最长16步线性步骤，相对于此前的全合成报道，可以说是得到了极大的效率提高。

Trost对目标化合物逆合成分析如下：

同样是将目标分为两个片段，通过烯炔复分解反应、大环内酯化反应，完成大环的构建。

该全合成过程如下：

2016年，Trost还对该全合成过程进行了全文（Article）解析。

Lasonolide A作为天然存在的、具有显著生理活性、独特结构特征的复杂化合物，自从其分离纯化以来，经历了结构鉴定、药理活性研究、合成与结构修正、多个团队全合成研究等等

这些研究工作，一方面使人们深化了对天然化合物的认识，另一方面也不断推动则全合成的进展