李广平：遗传性心律失常的体表心电图线索
遗传性心律失常是由基因遗传或与基因突变导致的心律失常或与基因遗传有关的心脏疾病所发生的心律失常。与基因遗传或基因突变导致的心律失常包括早期复极综合征（Early Repolarization Syndrome，ERS）、长QT综合征（Long QT syndrome，LQTs）、短QT综合征（Short QT syndrome，SQTs）、Brugada综合征（Brugada syndrome，BS）和儿茶酚胺敏感性室性心动过速（Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）等，这类心律失常一般不伴有直接相关的器质性心脏病。另一类则是由基因遗传和突变引起的心脏病所发生的心律失常，如：致心律失常性右心室心肌病（Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）、肥厚型心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy，HCM）、扩张型心肌病（Dilated cardiomyopathy，DCM）和心室致密化不全（Noncompaction of ventricular myocardium，NVM）等疾病。
早期复极波或早期复极现象不等同于ERS。早期复极（ER）是一种临床上常见的心电图表现，其心电图特点为相邻两个下壁或侧壁导联J点抬高≥0.1 mV，呈粗钝或切迹样改变。普通人群ERS的发生率为1％～9％，多见于青年男性、黑种人及运动员。自1936年Shipley医师首先描述ERS心电图改变以来，这种心电图表现一直被人们认为是一种正常心电图变异。直到2008年，法国Haissaguerre等发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇文章 改变了人们的传统观念，研究发现特发性室颤患者ERS的患病率明显高于健康对照组（31％ vs. 6％），这一发现也被随后的一些研究证实。2009年，来自芬兰的一项大规模前瞻性队列研究通过对无症状中年人群30年的随访发现，下壁导联早期复极改变显著增加心血管死亡危险。
Haissaguerre等在2009年首次将KCNJ8基因（编码KATP通道）错义突变与ERS并发的特发性室颤联系起来。随后，人们对KCNJ8基因突变与ERS的关系进行了深入研究，Domingo-Medeiros等的研究发现KCNJ8编码的心脏KATP通道Kir6.1的S422L突变在ERS和Brugada综合征患者中的发生率明显增加，可能作为J波综合征的一个重要致病基质。此外，另一项研究发现编码L型钙通道的基因CACNA1C，CACNB2和CACNA2D1可能是另一种重要的ERS易感基因。
2010年AHA年会上公布的一项研究探讨了ERS的家族易感性问题，Reinhard等入选了英国GRAPHIC研究中520个家庭共2037研究个体，在排除了临床资料不完整者后，共1877研究个体入选本研究，结果显示ERS的发生率为7.7％，父母其中一人患ERS可使其子女患ERS的可能性增加2.5倍。研究显示，特发性室颤患者中ERS的发生率明显增高，下壁或侧壁导联出现J波或QRS终末部分粗钝的特发性室颤发生率明显高于对照组。
心脏复极时间与心率有关，心电图上的QT间期明显影响因素之一是心率。心率加快则QT间期可缩短，反之则QT间期可延长。复极异常可能是QT间期延长的原因之一，T波和U波形态的不断变化可能是最重要的警告信号，它可能反映了不同步的复极，即心室复极的不均一性。在特发性或先天性长QT间期综合征，有可能由触发激动导致扭转型室速，在Roamno Ward综合征患者，在发生情绪诱发的晕厥（由于室扑或尖端扭转型室速）时，可能存在触发性激动异常。Surawcz还将与长QT间期有关的室性心律失常特征的解释和假设做了归纳和总结：
1. 室性心律失常易发生于缓慢心律时和长R-R间期之后，系由于长周期之后心室复极的不均一性趋于增强，而缓慢心律时也易发生后除极。
2. 快速起搏可以抑制性心律失常，这可能与减轻复极的不均一性并抑制了早期后除极的出现有关。
3. R on T现象：在长QT间期和延长终末部复极引起T波和U波融合的情况下，尖端扭转型室速常易被碰在T波的期间激动波引发，尽管这种现象是心室复极不均一的标志，但不能排除早期后除极的可能作用。
4. 室性心律失常难于由程序电刺激诱发，可能是由于：（1）复极不均一状态的临界没能在电生理研究中表现出来；（2）早搏刺激诱发前的起搏降低了复极的不均一性；（3）早搏刺激由于不能加在短不应期的部位而不能奏效。
5. 低血钾促发心律失常可能与由低血钾引起的复极终末部分的延长使相对不应期延长和复极不均一性增强有关。
6. 导致尖端扭转型室速，和心律失常的剂量或血药浓度相关。各种剂量的奎尼丁、普鲁卡因胺和其它ⅠA类抗心律失常药的治疗仅在一少部分患者促发心律失常，这些药物引起的复极延长在多数患者并不导致复极不均一性的增强。
7. 心律失常的自动终止在尖端扭转型室速和多形性室速较单形性室速更多见，在复极不均一性的心律失常可能是激动波在折返环路中阻滞而自发终止，在后除极依赖的心律失常则可能是由于局部钾浓度的升高或其它原因导致的超极化而自发终止。
8. 镁的效应，即静脉应用镁盐可在与QT延长有关和大部分有低血钾的患者终止尖端扭转型室速，但却对QT间期正常的多形性室速无效。镁并不缩短延长的QT间期，其通过对钙通道的阻滞作用而抑制心律失常。
9. 异丙肾上腺素的作用推测是因为其增加心率和缩短动作电位时间而使复极的不均一性减轻，但其治疗作用却很难与早期后除极相联系，因为异丙肾上腺素可促使早期后除极发生而不是抑制其发生。
10. 由β受体阻滞剂甲磺胺心安（Sotalol）引起的尖端扭转型室速可能的机制是延长动作电位时间，但可能与复极不均一性加重更为密切。β受体阻滞可以抑制早期后除极，因此可能其引起的尖端扭转型室迷与早期后除极关系不大。
11. 由心可定（Prenylsmine）和Bepridil诱发的尖端扭转型室速与复极不均一性的加强有关，这两种钙通路阻滞剂可以延长的作电位时间。
Brugada综合征是近年来发现的一种心脏猝死综合征，具有特征性的心电图表现，即右胸导联（V1～V3）右束支阻滞样图形伴ST段抬高伴有多形性室速、室颤发作而无器质性心脏病。Brugada波指具有典型的Brugada综合征的心电图表现而无室速及室颤发作。根据心电图特征，我们可以把Brugada波分为3种类型：即穹窿型、马鞍型和低马鞍型，其中穹窿型Brugada波发生室颤和心脏性猝死的风险较高。遗传学研究提示心脏钠通道α亚单位基因（SCN5A）突变是导致Brugada综合征发生的主要原因。
SCN5A基因编码异常可以导致钠通道表达下降及功能异常，进而使2相INa内流减弱，动作电位2相的圆顶波主要是由瞬间外向钾电流（Ito）、内向钠电流（INa）、内向钙电流（ICa）形成的，而Ito在心内膜和心外膜的分布存在差异，心外膜分布占优势，特别是右室流出道心外膜心肌。INa的减少导致Ito为主的外向电流占优势，引起心外膜动作电位的圆顶波丧失，动作电位时程明显缩短，而Ito分布较少的心内膜动作电位的平台期受影响较小，形成了心肌内外膜间跨壁电位差，导致ST段下斜型抬高，由于右室心外膜Ito较左室相对占优势，因此，Brugada波主要出现在右胸导联（V1～V3）。除了Ito、INa、ICa以外，其它参与动作电位2相平台期形成的离子流还包括ATP敏感的钾通道（IK-ATP）、延迟整流钾电流的缓慢激活及快速激活部分（IKs、IKr）两类外向钾电流。
任何导致动作电位1相末外向离子流增加及内向离子流减小的因素均可引起ST段抬高，产生获得性Brugada波一些药物和临床情况可以动作电位1相末外向离子流成分绝对或相对增加，有报道可产生暂时性Brugada波样ST段抬高，称为获得性Brugada波获得性Brugada波如果诱发室速或室颤也可称为获得性Brugada综合征。
有人认为使用多形性室速与扭转型室速这样两个概念互相混淆，而实际上可能并没有太多的必要。多形性室速以QRS形态变化为特征，QT延长则是所谓尖端扭转室速的常见特点，但实际上并不是所有的长QT间期综合征患者发生的多形性室速都具备尖端扭转的特点，但无QT间期延长的或获得性QT间期延长者也可发生具有尖端扭转特点的多形性室速，以心动过缓依赖为特征的长QT间期综合征患者的多形态QRS波室速既可被程序电刺激诱发，也可能不被诱发。有些研究认为其机制是触发激动，但也有些认为是折返激动。多形性室速QRS波形态变化的原因可能是由于折环路的形态和位置的固定性变化，导致心室激动形式的改变，因此不同情况的电生理特性和机制也就导致不同情况的多形性室速。普鲁卡因酰胺可以使诱发的多形性室速转变成单形性室速，理论上的一个可能性是多形性室速的机制为折返性单形性室速所表现，也就是说多形性室速的机制是触发激动（早期后除极），它既可表现为多形性室速，也可以由于受药物抑制而表现为单形性室速。然而，更为可接受的解释是多形性或单形性室速都是由于折返激动。普鲁卡因酰胺可以延长不应期和／或减慢传导，在折返环路的临界成分不应期达到其不均一性的缩短，使激动环路稳定化并绕一个固定的通道折返，因而多形性室速就变为单形性室速。但是，伴有QT间期明显延长的多形性或扭转型室速应用普鲁卡因胺和正常QT间期者的结果有没有区别值得研究。多形性室速和长QT综合征发生的尖端扭转型室速的区别点包括：1. 无QT间期延长；2. 联律间期不长；3. 不能由规律的起搏预防；4. 交感神经刺激会加重发作；5. Ⅰ类抗心律失常药有效。有QT间期延长的多形性室速为尖端扭转型室速，而有QT间期正常、联律间期不长的多形性室速不再称为尖端扭转型室速。
DCM是一种原因未明的原发性心肌疾病，其特征为左或右心室或双侧心室扩大，心室收缩功能减退，常合并房性或室性心律失常。DCM是临床上心脏性猝死和心力衰竭的重要原因。遗传因素、感染、饮酒、中毒和炎症疾病（血管炎）等都可以导致DCM的发生。据报道，西方人群中25％～40％的DCM患者存在家族遗传史，家族史中存在早发心脏性猝死、传导系统疾病或骨骼肌病变的患者往往容易合并DCM，这种心肌病的发生多与细胞骨架、肌节蛋白／Z-带、核膜和闰盘蛋白基因突变有关，大多数突变为常染色体显性遗传，但也存在常染色体隐性遗传和X-连锁遗传。当DCM合并LMNA、EMD、SCN5A等基因突变时就容易发生传导系统疾病和室上性心律失常。研究发现，DCM患者合并房性心律失常时常存在钠通道基因SCN5A和层粘连蛋白A/C基因突变。某些线粒体疾病和遗传代谢性疾病（血色沉着病）、甲状腺功能降低、蒽环类及酪氨酸激酶抑制剂等化疗药物以及营养缺乏（硫胺素）等非家族性因素都和DCM发生有关。
临床上，DCM可表现出多种心律失常，甚至出现致命性恶性心律失常，导致心脏性猝死；另一方面，持续性心动过速和频发室性早搏又可导致心肌病，或者加重原有的心功能不全。
1. 缓慢性心律失常和传导异常
几乎所有的DCM患者都可能合并传导系统疾病，特别是存在心肌病家族史患者，临床上可表现为病态窦房结综合征、多种类型房室传导阻滞、室内传导阻滞和束支阻滞，甚至出现阵发性心脏阻滞和心脏性猝死。室内传导阻滞与左心室内局部机械延迟有关（收缩不同步），进一步导致心室收缩功能下降、心肌代谢异常、功能性二尖瓣反流和心腔扩大。左束支传导阻滞导致的心室收缩不同步可加重心力衰竭、导致心脏性猝死。如果房室传导阻滞在中年之前出现，应考虑到炎症性或家族性心肌病。年龄＜55岁的扩张型心肌病患者如果出现无法解释的心脏阻滞，其中1/4的病例可能为心脏结节病和巨细胞心肌炎。
2. 室上性心律失常
DCM患者可出现房性早搏、房性心动过速、心房扑动（AFL）和心房颤动（AF）。扩张型心肌病患者最常见的室上性心律失常是心房颤动。
3. 室性心律失常和心脏性猝死
DCM患者可以发生各种类型的室性心律失常，包括室性期前收缩、持续单形性室速、多形性室速和室颤。DCM患者行动态心电图检查发现90％的患者可见室性期前收缩（常常为多源性）、40％～60％的患者可以发现非持续性室性心动过速，心律失常的发作频率随心力衰竭严重程度增加而增加。单形性或多形性室速都可以蜕变为心室颤动，进而导致心脏停搏。
NVM亦称左室心肌致密性不全、海绵状心肌、蜂窝状心肌、胚胎样心肌、心肌窦状隙存留等，是一种因胚胎时期疏松的心肌组织致密化障碍所致，与基因突变相关的比较少见的先天性心肌病。病理特征是较多、粗大突起的肌小梁和较多、深陷的肌小梁间的隐窝相互交织成的海绵状心肌。临床上呈现进展性心力衰竭、恶性心律失常和血栓栓塞。NVM临床表现多样，轻者可无症状，重者出现重度心衰，甚至猝死。心力衰竭是NVM的主要临床表现，进行性加重，也常是NVM患者首诊的主要原因。约80％的患者可出现心律失常。心律失常表现多样，从房性早搏、交界性心律、房室阻滞、室上性心动过速、室性心动过速到室颤均有发现，其中以室性心律失常、传导阻滞以及房颤最为常见。松散肌小梁和隐窝结构是导致血流缓慢，易于形成附壁血栓的重要原因，NVM患者附壁血栓脱落导致血栓栓塞事件发生率较高，高达21％～37.5％，包括脑栓塞、短暂性脑缺血发作等超声心动图、心脏磁共振现象是主要的影像学诊断依据，心室造影和心脏CT检查也十分有诊断价值。
ARVC又称致心律失常性右室发育不良（Arrhythmogenic right ventricular dysplasia，ARVD），在临床上以室性心律失常和心脏性猝死为特征；病理学上以右心室心肌萎缩被纤维脂肪组织所取代为特征。为运动性猝死中最常见的病因，现已明确是一种遗传性、细胞连接蛋白性疾病。
目前国内外尚未进行过大样本量的调查研究，患病率约1/1000～1/5000。ARVC是一种介于心肌病与遗传性心律失常之间的心肌病，50％～70％的病例为家族性的，主要呈常染色体显性遗传（ARVC按照染色体定位分为若干型），少数呈常染色体隐性遗传（Naxos病、Carvajal综合征），外显率不一。这些基因大多为细胞连接蛋白基因，盘状球蛋白和桥粒斑蛋白是细胞间黏着连接中细胞桥粒的关键成分。在机械负荷下，突变细胞黏着蛋白作用减弱导致肌细胞的分离和死亡。基因突变造成的桥粒蛋白功能不全可能是其“最后的共同通路”。并且，炎症反应与损伤相伴随，已经证明在尸检中达67％的心脏具有散在的淋巴细胞浸润灶，随后出现纤维脂肪替代性修复。室壁压力和室壁厚度的反向关系，可以对右室壁变薄以及早期ARVC有哪些好发部位（即发育不良三角）作出解释。
ARVC好发于青少年和年轻成人，大多数死亡年龄＜40岁，多在运动或精神紧张时出现，是导致运动性猝死的主要原因之一。该病的外显率不一，早期以心律失常为特征，随着疾病的发展可以出现形态学改变，甚至心力衰竭。临床表现多样，可以毫无症状，轻者仅有头晕、心悸、胸闷，也可以表现为频繁的室性心律失常，甚至以猝死为首发表现。室性心律失常是ARVC最主要的临床表现，以反复发作的室性心动过速为主要特征，室速多起源于右心室，呈左束支传导阻滞型，可发展为心室颤动。窦性心律时表现为epsilon波，位于QRS波的终末部分，以右胸前导联最为明显。
遗传性心律失常所表现的这样一组临床上常见的疾病或疾病表现是临床上的常见疾病，识别心电图的特征和临床表现是早期诊断和及时处理的前提，认识遗传性心律失常的心电图线索具有重要的临床实践意义。
李广平
天津医科大学第二医院
主任医师、教授、博士生导师
天津医科大学第二医院心脏科主任、大内科主任、天津心脏病学研究所所长、天津市心血管病离子与分子机能重点实验室主任。国务院学位委员会学科评议组成员、中华医学会心电生理和起搏分会常务委员、中华医学会心血管病学分会委员、中国医师协会心血管内科医师分会常委、心力衰竭专业委员会常务委员、中国心力衰竭学会主任委员、中国医促会心律与心电学分会副主任委员、中国心电学会常务委员、中国心律学会委员、天津市医学会心电生理和起搏分会主任委员、天津市心律学会主任委员、《中国心血管杂志》副主编等。发表论文400篇，SCI收录文章80余篇，主编（译）出版学术专著7部，获科技成果和科技奖励30余项，获得2项国家专利。
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