「乘风破“案”」-华山感染疑难病例系列第㉕辑｜险象环生——发热不止又意外呕血
本期导读
感染之事无小事。所遇每一个发热患者，其背后无论是简单的流行感冒，还是复杂的险象环生，都要求医生随时打起十二分精神面对。
2019年5月初，天气渐渐转暖，但夜晚仍稍凉寒，浙江的钟先生一天突然莫名发起了烧，没有怕冷、寒战，体温最高38℃。他想自己应该是感冒了，便开始间断在当地医院静脉滴注药物，自己也没注意具体用了什么药。然而药物并没有起到什么效果，钟先生的发热间隔期渐渐缩短，由三天1次发热，变为一天2次发热。到月末，开始出现了畏寒、寒战，发热最高达39℃。每次发热，钟先生自己服用“布洛芬”，之后体温可退至正常，无其他明显不适。
发烧的情况迟迟没有改善，在家人的劝说下，钟先生终于在2019年5月30日于当地就诊。
考虑到钟先生的白细胞和C反应蛋白偏高，存在感染可能，当地医生予“莫西沙星、头孢唑肟”等治疗，之后钟先生体温稍有下降，但发热仍有反复，没有解决发热问题。为进一步求医，钟先生和家人来到了我院门诊，并于6月5日收治入院。
入院后详细体格检查及辅助检查如下：
体格检查：
T：36.7℃，P：90次/分，R：20次/分，BP：119/71mmHg，身高(cm)：178，体重(kg):81
神志清楚，发育正常，营养好，回答切题，自动体位，查体合作，步入病房，全身皮肤粘膜未见异常，无肝掌，全身浅表淋巴结无肿大。未见皮下出血点，未见皮疹。头颅无畸形，眼睑正常，睑结膜未见异常，巩膜无黄染。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，耳廓无畸形，外耳道无异常分泌物，无乳突压痛。外鼻无畸形，鼻通气良好，鼻中隔无偏曲，鼻翼无扇动，两侧副鼻窦区无压痛，口唇无紫绀。双腮腺区无肿大，颈软，无抵抗，颈静脉无怒张，气管居中,甲状腺无肿大。胸廓对称无畸形，胸骨无压痛；双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性罗音。心率90次/分，律齐；腹平坦，腹壁软，全腹无压痛，无肌紧张及反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾脏无叩击痛，肠鸣音5次/分。肛门及外生殖器未见异常，脊柱、四肢无畸形，关节无红肿，无杵状指（趾），双下肢无水肿。肌力正常，肌张力正常。生理反射正常，病理反射未引出
辅助检查：
血常规：白细胞计数7.18×10^9/L，中性粒细胞占70.6%，红细胞计数3.86×1012/L↓，血红蛋白112g/L↓，血小板计数125×109/L。
尿常规正常。
粪便常规隐血：阳性（+）。
铁蛋白：715.50ng/mL↑，血沉：38mm/h↑ ，降钙素原：4.99ng/mL↑ ，C反应蛋白：61.50mg/L↑ 。
肝功能、肾功能、电解质、凝血功能、心肌酶谱、血糖、血脂正常。肿瘤标志物基本正常。甲状腺激素正常。呼吸道病原体IgM抗体九联检测均阴性 。丙肝病毒抗体阴性。G试验、GM试验、隐球菌、T-SPOT、呼吸道病原体抗炎未见明显异常。HIV抗体检测、TPPA+RPR阴性。自身免疫抗体阴性。
乙型肝炎病毒表面抗原(A)：>250.00 (+)IU/mL, 乙型肝炎病毒表面抗体(A)：0.1 (-)IU/L，乙型肝炎病毒核心抗体(A)：9.3 (+)s/co，乙型肝炎病毒核心IgM抗体(A)：1.1 (+)s/co，乙型肝炎病毒e 抗原(A)：667.39 (+)s/co，乙型肝炎病毒e 抗体(A)：41.6 (-)s/co。
头颅CT、下腹部CT平扫未见异常。上腹部平扫示脾大，左肾多发结石可能。
回顾钟先生的病史过程中，有一点引起了医生的注意：钟先生于2018年曾因主动脉瘤有主动脉支架植入术病史，结合钟先生反复发热，伴畏寒、寒战，抗感染治疗似乎有效但不持久。既往因主动脉瘤有主动脉支架植入术病史，还是考虑感染性发热可能。
为积极寻找病原学证据，钟先生多次抽取血培养，在入院第3天，血培养示缓症链球菌（草绿色链球菌），对万古霉素、利奈唑胺敏感。此时钟先生提到，自己1个月前曾有牙髓根管治疗，因此不排除牙源性感染为入侵途径，导致缓症链球菌的血流感染，最严重的是细菌黏附在主动脉支架处形成继发性感染灶。带组教授陈明泉教授、李宁教授在查房时，均指出：如果他的主动脉支架处感染了，就是个定时炸弹，我们要一边内科抗感染治疗，另一方面要完善检查评估主动脉和心脏的情况，请外科医生一起来看。
依据药敏结果，钟先生先接受万古霉素抗感染治疗，之后其体温高峰有所下降，CRP、PCT等指标有所改善。
然而好景不长，没过几天，钟先生的体温又升高，并伴有寒战。监测万古霉素谷值，其血药浓度低于正常。钟先生体温再次飙升至39.7°C时，抗感染方案调整：停用万古霉素，改用达托霉素注射液500mg qd静滴，继续完善心超、头部MRI检查。
钟先生的体温一度被控制在38°C以下，然而5天后却再次升高，最高体温达38.8°C，可谓是一波三折。鉴于此前检测万古霉素谷浓度较低，医生改用了万古霉素1.0g q8h，次日下午2点钟先生再次出现高热寒战，体温再次攀升，高达41.3°C，并突发意识障碍，查体见：
反应迟钝，可自主睁眼，双眼可向左侧视，未能配合向右侧视，双瞳等大3mm，对光反射存，鼻唇沟对称，伸舌不能配合，颈抵抗，四肢抽动，肌张力高。血压140/113mmHg，P 170次/分，R 50次/分，SPO2 95%。
15点26分钟先生突然出现呕血300ml，为鲜红色。但尚不能明确突发意识障碍和出血的原因。病情危急，马上行急诊CT及CTA检查。检查过程中钟先生呕大量鲜血约1000ml，遂转至ICU予气管插管，胃肠减压引流，并继续万古霉素+美罗培南抗感染，去甲肾上腺素升压，生长抑素、血凝酶止血，以及补液、护胃等治疗，一番紧急抢救，钟先生总算稍微稳定下来。但死亡的阴影随时仍笼罩在他的头上，医生们脑子里也在运转着接下来最好的治疗方案。
钟先生的情况引起了李医生的极度重视，目前他病情危重，亟需针对性地制定进一步治疗方案。李医生分析道：“钟先生的病原学证据我们早已抓到了，确认是缓症链球菌引起的血流感染，我们也根据药敏结果针对性用药，为何治疗效果不佳、体温控制不理想呢？是感染原发灶没控制？还是出现了继发性感染灶？这次大量呕血的原因又是什么？”
CT结果出来：食道旁支架处软组织增厚，高度怀疑是主动脉支架感染所致。内科治疗无效，必须请外科介入，方能有一丝希望。
于是请了原来为钟先生做主动脉支架术的胸外科医生紧急会诊，外科医生仔细查阅CTA片，一脸凝重：可能是支架的加强筋刺入了食道，非常危险，必须紧急手术！内外科医生坐在办公室一起讨论：支架加强筋刺破主动脉壁、再刺破食道壁，导致动脉破裂后自上消化道出血，但不能完全解释为何食道旁支架植入周围有软组织增厚。会不会支架处感染导致了主动脉食道瘘，进而进一步引起的上消化道大出血？ “这个患者既往有乙肝病史，查B超提示脾大，但未经过抗病毒，患者是否存在肝硬化的并发症食管胃底静脉曲张破裂出血现在也不得而知。但现在最紧急的还是手术进去！”李宁教授补充分析道。
图1. 钟先生胸部CTA图
主动脉弓及降主动脉可见支架影，管腔局部明显扩张，支架外可见弧形低密度影
病情危急，钟先生在ICU经过紧急抢救生命体征平稳后，立即转至外科手术治疗。钟先生在胸外科和血管外科联合下行手术治疗，手术中发现：并非支架加强筋断裂刺破血管壁及食道壁导致出血，而是支架周围感染、脓肿溃破食道壁，引起主动脉食道瘘，与之前猜测一致。
手术成功清除感染灶，并修复损伤血管。但是，钟先生最终还是因继发感染，遗憾离世。
背景知识
支架植入物感染
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自1991年Parodi等首次报道使用支架移植物治疗腹主动脉瘤以来，腔内修复术以其特有都优点在主动脉疾病都治疗中得到迅速普及。相对人工动脉支架移植物感染发生率较低，有报道称发生率为0.4%。
支架植入物早期感染的来源可能与置入部位污染有关，邻近部位的肠道细菌传播及原发部位感染通过血液传播都可能造成移植物感染。其早期诊断非常重要，感染早期多表现为非特异性全身中毒症状 (寒战、高热，白细胞计数升高)及感染部位的肿痛，缺乏特异性症状，故早期诊断比较困难，影像学检查能够识别移植物周围的积液及炎症反应，CT检查是评估术后移植物感染常用的方法。
支架植入物感染治疗基本原则为去除感染支架植入物、清除感染坏死组织、恢复远端血供。主动脉腔内支架移植物感染的发生率低但产生的危害性大，预后差，有很高的死亡率，要重视预防。预防性抗生素的使用、正确的无菌手术操作及对高危患者加强随访均可降低支架移植物感染发生的几率。这一病例的支架植入物感染最终导致上消化道大出血，值得我们深入思考。
在引起上消化道大出血病因中，有个比较罕见的原因——主动脉肠瘘。大多数患者最初会有“先兆出血”，表现为呕血和/或便血，之后可能会发生致命性大出血。主动脉肠瘘是由主动脉和消化道直接连通引起。原发性主动脉肠瘘非常罕见，通常由动脉粥样硬化性主动脉瘤侵蚀十二指肠所致。其他更罕见的原因包括梅毒或结核引起的感染性主动脉炎。典型表现是消化道大出血、腹部搏动性肿块，以及腹痛或背痛。主动脉肠瘘最常为继发性，发生在植入人工腹主动脉血管移植物之后，比原发性主动脉肠瘘常见得多。压迫性坏死和移植物感染与这种情况下瘘管形成有关。其他继发性原因包括穿透性溃疡、肿瘤侵袭、创伤、放射性损伤，甚至异物穿孔。
钟先生曾因升主动脉瘤行支架植入术，术后因牙源性感染入侵血流，继而迁徙至支架处形成继发性感染灶，形成压迫性坏死及支架感染，导致食管瘘的发生，从而引起上消化道大出血。移植物感染所致主动脉消化道瘘的治疗包括静脉给予抗生素和紧急手术干预。表现为上消化道出血的主动脉消化道瘘患者若不治疗，死亡率接近100%。标准的手术方法是移除感染的移植物并行解剖外旁路术。
女神说
李宁 主任医师 精彩点评
本病例两个特点：1、感染性发热的原因？2、消化道出血的原因？我们先来推导下寻找发热原因的临床思路。
良好的临床思维是医生正确诊治疾病的基础, 哲学思维与现代医学之间一衣带水，医学和哲学自古以来就是共生的。著名的哲学三连击“我是谁？我从哪里来？我到哪里去？” 作为一个哲学命题，也可以指导我们的临床思维。
患者的病程中抗感染治疗是有效的，经积极寻找病原菌，发现是缓症链球菌的血流感染，回答了“我是谁”；血流感染一定是有入侵途径的，经过询问病史，得知患者在起病前1个月曾有牙髓根管治疗的经历，当时未服用抗感染药物，考虑牙源性感染为入侵途径，从而明确了“我从哪里来”；在明确了病原体、并应用敏感抗菌药物治疗，为什么体温控制不理想？继续遵循哲学问题“我到哪里去”，发现了此患者有因主动脉瘤行支架植入术的高危因素，在血流感染控制不良时，很容易想到植入物周围形成迁徙性感染灶，CT亦证实了食道旁支架软组织增厚。人工血管支架感染并不罕见，而且一旦发生感染，治疗难度很大，除了强有效的抗感染治疗，往往还需要外科介入，积极清除感染灶。
本病例第二点是突发上消化道大出血，病情极为凶险，经积极抢救治疗，患者血压平稳、未再出现活动性出血，为后期积极手术治疗争取了机会。但出血原因一时让人费解。患者既往有慢性乙型肝炎的病史，一直未行抗病毒治疗，难道是乙肝肝硬化食道胃底静脉曲张破裂出血？患者腹部CT无明显脾大、食道胃底静脉曲张征象。那会如会诊的胸外科医生所言考虑支架加强筋刺入食道导致出血？但支架加强筋刺破主动脉壁、再刺破食道壁，导致动脉破裂后的上消化道出血，那可是动脉出血，不能经内科保守治疗能成功救治的。我们关注到食道旁支架植入周围有软组织增厚，会不会是因为支架处感染导致了主动脉食道瘘引起的上消化道大出血？最后患者接受手术治疗，清除支架周围感染灶、更换新的人工血管，手术中证实了我们的推测，确实存在支架周围感染导致的主动脉食管瘘。对所有出现大量或反复消化道出血且有胸主动脉瘤或腹主动脉瘤病史或人工血管移植史的患者，均应考虑主动脉消化道瘘，这应该是此病例给我们的最大警示作用。
每一种疾病，每一个病理过程，每一种临床表现从来都不是孤立存在的，而是诸多因素共同作用的结果。哲学思维可以帮助我们在临床及科研工作中，改变思维的局限性和肤浅性，提高逻辑加工和抽象凝练能力。
参考文献
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编选自《翁心华疑难感染病和发热病例2020》
病例原作者｜程琦 李宁 陈明泉
病例编写｜谢亦然
图文编辑｜谢亦然 李发红
点评及审核｜李宁