Nat Commun | 肿瘤浸润T细胞受体库是癌症预后标志物
撰文：xiaoyudian
IF=14.919
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亮点：
1、文中通过抗PD1药物治疗的转移性黑色素瘤患者的样本分析，发现治疗前TIL/Tc克隆性可预测CPB获益。
2、文中的研究结果表明，在没有抗PD1抑制剂的黑色素瘤患者中，TIL/Tc多样性是OS的预后标志。
2021年7月2日，英国曼彻斯特大学及克里斯蒂NHS基金会信托和意大利罗马马诺洛科学研究所肿瘤的研究人员Sara Valpione等人合作在《Nature Communications》上发表了一篇“The T cell receptor repertoire of tumor infiltrating T cells is predictive and prognostic for cancer survival”的文章。文中针对肿瘤浸润的T细胞在抗癌免疫反应的重要作用，提出肿瘤浸润T淋巴细胞的T细胞受体(TCR)序列可以表征该细胞功能状态，并决定癌症进展的不同阶段的病程的假说。研究中通过不同的实验结果发现，基线时肿瘤浸润性T细胞的TCR多样性是各种癌症的预后标志，而T细胞浸润性转移性黑色素瘤治疗前的TCR克隆性是PD1阻断免疫治疗的活性和疗效的预测标志。
程序性死亡1 (PD1)检查点封锁(CPB)免疫疗法越来越多地用于治疗转移性实体肿瘤，其应答率为20-55%，也可作为局部晚期疾病的辅助或新辅助方法，然而从治疗中受益的患者并不清楚。因此需要完善患者护理预测生物标志物，以确定对CPB有更好反应的转移性患者。此外，在辅助治疗中，需要选择手术治愈的低复发风险患者，以避免CPB相关毒性的风险。
T细胞受体(TCR)β链的高度可变的互补决定区3(CDR3)是单个T细胞克隆所特有的，因此可以用来监测T细胞对CPB反应的动态。最近的研究表明，PD1 CBP的免疫检查点抑制可在早期使用微创液体活检监测患者反应。因此，本研究对肿瘤浸润性T淋巴细胞(TIL/Tc)的TCR指标是否用于识别治疗前从CPB中获益的患者。
首先，为了探讨TIL/Tc的TCR是如何影响PD1 CPB的结果，研究中分析了16例接受抗PD1药物治疗的转移性黑色素瘤患者的治疗前活检。淋巴结肿瘤与结外肿瘤比较时，TIL/Tc总数、TIL/Tc克隆数以及TCR的多样性和克隆性均无差异，提示淋巴结微环境不影响T细胞对肿瘤的浸润。此外，患者总生存期(OS)与基线外周血清乳酸脱氢酶水平、TIL/Tc总数、TIL/Tc克隆数、TCR多样性、非同义单核苷酸变异数(SNVs)或PD-L1染色之间也不存在显著相关性。但是，实际中发现更好的OS和降低的死亡风险与这些预处理肿瘤样本的高TCR克隆性相关(图1A-B)。通过对106位转移性黑色素瘤患者在接受PD1或PD1/CTLA4 封锁治疗前的活检数据进行了分析，结果与之前的实验结果相一致，即更好的OS与更高的TIL/Tc TCR克隆性相关(图1C-D)。
为了确保OS不被后续治疗混淆，研究者对TIL/TcTCR克隆性与PD1 CPB反应之间的相关性进行了检测。在两个独立的转移性黑色素瘤患者队列中，发现治疗前TIL/Tc TCR克隆性与转移性缓和性和新辅助性PD1 CPB应答的可能性直接相关(图1E-J)。有趣的是，治疗活检中TIL/TcTCR的克隆性分析并没有提高预测反应的性能。
值得注意的是，研究者在RNA测序重建TCR(RNASeq)和靶向TCR测序两个平台上观察到了研究结果的一致性，这两个平台用于在这些黑色素瘤队列中重建TCR，而且总体TIL/Tc克隆性没有显著差异。尽管从RNA-Seq数据重建的TCR比从靶向TCR测序得到的独特的TCR克性总体上少。在两种平台分析的样本中，CDR3累积长度也具有可比性，没有观察到V基因表达的显著趋势，也没有发现样本之间的相似性得分存在显著差异。因此，预处理TIL/Tc群体中较高的TCR克隆性可以预测多个系列的PD1 CPB活性和功效，并使用两种方法来鉴定TCR序列。
为了检测高TIL/Tc TCR克隆性是否也与未接受PD1 CPB的黑色素瘤患者的预后相关，研究中对癌症基因组图谱(TCGA)黑色素瘤队列中的TIL/Tc TCR序列进行了分析。与预期的一样，在多变量分析中，年龄、临床分期和单碱基替代特征7 (SBS7v2)的发病率是OS的预后症状。因此，治疗前TIL/Tc的高TCR多样性是未接受抗-PD1治疗的黑色素瘤患者OS的预后标志，而将TCR多样性添加到标准临床协变量中显著增加了预后C指数。为了根据这些发现量化累积黑素瘤风险，研究者开发了一个列线图来辅助临床决策(图2C)，并提供了一个使用该工具的示例。最后，研究者在其他TCGA癌症队列中检测了TIL/Tc TCR的多样性和克隆性。结果发现，TIL/Tc的高TCR多样性与所有这些癌症的生存改善相关(图3B-L)，而克隆性不是。上述结果进一步表明，在没有抗PD1抑制剂的黑色素瘤患者中，TIL/Tc多样性是OS的预后指标。
与黑色素瘤一样，在各种其他癌症中，在没有PD1阻断的情况下，TIL/Tc多样性是OS的预后，而治疗前TIL/Tc克隆是抗PD1治疗应答的预测标志。这与观察结果一致，即治疗期间TIL/Tc克隆可预期黑色素瘤对免疫治疗的放射反应。最后的研究结果表明，TIL/Tc高的TCR多样性识别了那些免疫系统在没有抗PD1治疗的情况下获得持久肿瘤控制的患者，而高的TIL/Tc克隆识别了哪些患者产生了有效的抗PD1诱导的免疫反应。
随着PD1辅助CPB已经在III期黑色素瘤中获得批准，目前正在II期黑色素瘤中进行试验(NCT03553836)，对CPB的预测和预后分层工具的需求变得更加迫切。这对于中等风险疾病的患者尤其重要，因为毒性的几率可能超过辅助免疫治疗的益处，而且TIL/Tc可为患者的选择提供急需的可靠生物标志物。
教授介绍
Richard Marais，英国癌症研究所曼彻斯特研究所的主任，曼彻斯特大学分子生物学教授，英国皇家学会会员。黑色素瘤作为最严重的皮肤癌，Marais教授团队目前专注于寻找黑色素瘤的潜在原因。该团队一直在研究一种叫做BRAF的分子，已经弄清楚了BRAF的活性是如何被细胞控制的，现在正试图找出有缺陷的BRAF与哪些分子联合起来导致癌症。他们还在研究为什么有些皮肤癌比其他癌症对治疗效果更好，并开发出更好的诊断和监测这种疾病的方法。同时，该团队将利用他们发现的BRAF在引发癌症中的作用，开发针对这种分子的新药物，可以在临床试验中进行测试。该研究的成功将直接为皮肤癌患者带来益处。目前Marais教授已在Nature及子刊上发表多篇高水平文章。
参考文献
Valpione, S., Mundra,P.A., Galvani, E. et al. The T cell receptor repertoire of tumor infiltrating Tcells is predictive and prognostic for cancer survival. NatCommun 12, 4098 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-24343-x.