【综述】进袭性垂体瘤的药物治疗（下）
《Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes》杂志 2021 年3月[129(3):186-193.]刊载德国汉堡ENDOC Center for Endocrine Tumors的Stephan Petersenn撰写的综述《进袭性垂体瘤的药物治疗。Medical Therapy of Aggressive Pituitary Tumors 》(doi: 10.1055/a-1331-6939.)。
许可用于其他垂体瘤实体的超适应证药物
帕瑞肽（Pasireotide）用于泌乳素瘤
激素活性垂体腺瘤的标准药物治疗很少用于其他垂体腺瘤实体。帕瑞肽是一种生长抑素受体配体，与亚型5有特别高的亲和力，已获准用于肢端肥大症和库欣病。Lasolle等人提出了一个泌乳素大腺瘤的病例，即使在24年期间接受了2次垂体手术和各种多巴胺激动剂治疗，但泌乳素水平仍在上升。对肿瘤标本的重新检查显示有丝分裂计数增加和生长抑素受体5的相关表达。一项使用帕瑞肽60mg /28天的治疗试验使泌乳素在1个月内恢复正常，允许在3个月后停用卡麦角林。在7年的随访中，尽管帕瑞肽的剂量减少到每5周20毫克，泌乳素仍保持正常。MRI显示在随访期间肿瘤大小稳定，并有坏死转变的迹象。Coopmans等人报道了另一例进袭性泌乳素瘤，接受过2次垂体手术和放疗，使用多巴胺激动剂治疗>22年得到部分控制，但随后证明，即便接受高达7毫克/周的高剂量卡麦角林，并与第一代生长抑素受体配体兰瑞肽（lanreotide）联合治疗，泌乳素水平仍在上升。由于肿瘤标本中存在多种生长抑素受体亚型(特别是5亚型的高表达)，将帕瑞肽60mg /月加入卡麦角林7mg /周，使泌乳素在2个月内恢复正常持续治疗23个月，肿瘤体积缩小超过70%。与卡麦角林联合治疗可逐渐减少其用量到1.5 mg/周。随访MRI扫描显示T1信号不均质性和T2信号强度比增加，可能提示囊性变和/或肿瘤细胞坏死。在本报告的一封附信中，Raverot等人描述了第三例静默性泌乳素巨腺瘤，虽然接受卡麦角林3.5 mg/周并进行手术切除，但仍有临床症状进展。帕瑞肽 40mg /月在4个月内导致迅速出现眼科改善和肿瘤缩小。随后的手术切除了残留的鞍内肿瘤，但保留了很大的鞍外肿瘤，未改变鞍外延展。第二个疗程40mg /月的帕瑞肽与额外显著的肿瘤缩小相关。患者在8个月后接受立体定向放射治疗，在开始帕瑞肽治疗后12个月(放射治疗后4个月)显示肿瘤持续缩小。作者建议在进袭性泌乳素瘤的替莫唑胺治疗前应考虑帕瑞肽治疗，但要注意，在泌乳素瘤中很少有生长抑素受体亚型5的表达。
实验性治疗
随着对细胞信号转导和参与细胞增殖的分子的了解不断增加，新癌症治疗方法的成功研发也得到了进展(图2)。随后，一些研究，主要是在实验水平上，研究了它们治疗进袭性垂体腺瘤和垂体癌的潜力。对其他疗法有耐药性的患者很少使用这些化合物治疗，他们的随访数据将总结如下。选择的对象仅限于有足够的治疗和随访数据的病例，当然容易出现发表偏倚。ESE调查中简要总结的数据不太有利，但由于缺乏关于剂量、治疗持续时间、患者选择和评估的具体信息，难以解释。
图2进袭性垂体肿瘤实验治疗的分子靶点。贝伐珠单抗和阿帕替尼是针对血管内皮生长因子(VEGF)，拉那替尼（ lanatinib）和阿帕替尼（apatinib）靶向酪氨酸激酶受体，依维莫司抑制mTOR通路，帕博西尼抑制周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4/6, 伊匹单抗（Ipilumab） + 纳武单抗（Nivolumab）是对肿瘤细胞免疫应答重要的检查点抑制剂。
由于经验非常有限，对于二线和三线治疗的首选没有常规的建议。相反，应该根据现有的证据、潜在的副作用、临床医生对特定化合物的经验和获得临床试验的机会来选择药物。这样的个体化治疗试验需要与患者进行广泛的讨论，最好在设计良好的注册中心收集数据。
抗VEGF治疗的潜力
贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种靶向血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体。它已被批准作为一种抗血管生成治疗多种癌症，主要与化疗联合使用。Ortiz等人描述了一例静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，尽管进行了7次手术、放疗和3个疗程的替莫唑胺治疗，但鞍区肿瘤反复再生长，并伴有2处椎体转移，接受手术和局部放疗治疗。由于肿瘤表现出丰富的VEGF免疫反应性，患者每2周接受静脉注射贝伐珠单抗10mg /kg，随访26个月，病情稳定。Touma等报道了一例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌合并肺转移，经垂体手术后再进行联合放疗，每日替莫唑胺75 mg/m2，持续8周每2周贝伐珠单抗10 mg/kg。当时，肺结节已溶解，继续以200mg / m2 (5/28) TMZ治疗，共12个周期，随访5年，病情持续缓解。Rotman等人发表了一例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌伴中枢神经系统远处转移，在14年前最初诊断为促肾上腺皮质激素细胞腺瘤后接受了手术和放射治疗。该患者接受了颞叶囊性肿块的手术，颈髓转移的大分割放疗，随后12个周期的辅助替莫唑胺(150-200mg /m2(5/28)与贝伐珠单抗(10-15mg /kg)重叠，每2周进行2年。因此，在8年的随访中，他保持无进展。Dutta等人报道了一例4岁男孩因种系AIP突变而出现生长激素细胞巨腺瘤，手术后立即出现大的肿瘤残留。患者立即接受180 mg/m2的替莫唑胺治疗(5/28,38个月)，3个月后进行分割放疗，开始每2周使用贝伐珠单抗5-10 mg/kg(35个月)，肿瘤明显收缩，但持续生长激素超量(间歇使用奥曲肽LAR和/或pegvisomant治疗)。然后他接受了伽玛刀放射治疗，并同步使用奥曲肽LAR和培维索孟（pegvisomant）治疗。
最近，Osterhage等人提供了3例接受贝伐珠单抗治疗的患者的数据，此前已经证实其肿瘤组织中有VEGF受体的表达。一例患有进袭促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的病人，经5次垂体手术、立体定向放射外科及帕瑞肽，以及卡麦角林药物治疗后，病情进展。患者随后接受替莫唑胺治疗，病情稳定2年，随后明显进展。每2周贝伐珠单抗10mg /kg，使用8周，ACTH水平持续下降30%。然而，由于临床情况恶化(最可能是由于合并症)，不得不停止治疗，患者在开始使用贝伐珠单抗4个月后死亡。第2例促肾上腺皮质激素细胞腺瘤患者，接受过5次垂体手术，立体定向放射外科治疗，使用帕瑞肽、酮康唑、美替拉酮，和2个疗程替莫唑胺(第2个疗程联合卡培他滨)的药物治疗，病情持续进展。贝伐珠单抗5- 10 mg/kg，每2周使用4周，ACTH水平持续下降50%。然而，由于一般病情持续恶化，治疗不得不停止，患者在开始治疗2个月后死亡。第三例零细胞腺瘤患者接受5次垂体手术、立体定向放射外科治疗和替莫唑胺治疗6个周期。由于病情进一步恶化，他每2周接受10mg /kg贝伐珠单抗治疗，病情稳定18个月。当时，他出现了自发性脑脊液瘘，随后出现脑膜炎，再接着出现肺炎，并在开始接受贝伐珠单抗治疗2年后出现多种并发症而死亡。
阿帕替尼（Apatinib）是一种小分子抗血管生成药物，选择性抑制VEGFR-2，并轻度抑制c-Kit和c-Src酪氨酸激酶。Wang等人提出了一例GH细胞腺瘤患者，接受过4次垂体手术、立体定向放射外科以及奥曲肽的短期试验而无法得到控制。由于肿瘤中增殖标志物及VEGFR-2表达高，接受替莫唑胺200 mg/m2 (5/28天)联合2个月每日口服阿帕替尼0.425克治疗；肿瘤大小减少超过90%，IGF-1正常。在随访31.5个月后，她仍然保持缓解。
使用mTOR抑制剂进行治疗
在人类肿瘤形成中，mTOR通路的激活很常见，在垂体肿瘤中也有报道。mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）被批准用于多种癌症，并在胰腺神经内分泌肿瘤中表现出明确的疗效。Jouanneau等人描述了一例最初静默性的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，尽管经过2次垂体手术、对鞍区和蛛网膜下腔转移的放疗、双侧肾上腺切除术和替莫唑胺200mg /m2(5/28)仍出现进展。患者接受3个月口服依维莫司5mg /天，联合每28天一次肌注奥曲肽LAR30mg，(1个月后因副作用停药)的补救性治疗，5个月后无任何效果，患者死亡。Donovan等人报道了一例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，尽管经过6次手术、放疗、双侧肾上腺切除术和卡培他滨联合替莫唑胺化疗，但病情仍任然进展。由于下一代测序显示mTOR通路存在STK11突变，她开始服用依维莫司7.5-10 mg/天，同时对骨转移进行姑息性放疗。尽管她的病情稳定超过六个月，最终病情进展，不久之后她就去世了。Zhang等人发表了一例进袭性泌乳素腺瘤，尽管接受过2次手术、放疗和使用增加卡麦角林剂量治疗，但肿瘤生长仍在进展。由于他拒绝接受替莫唑胺化疗，他开始服用依维莫司10mg /天联合卡麦角林1.5 mg/天，带来病情稳定12个月，随后泌乳素水平上升。
酪氨酸激酶抑制剂的作用
激活酪氨酸激酶受体及其通路与内分泌肿瘤的发病机制有关。后来，酪氨酸激酶抑制剂已被批准用于治疗各种内分泌肿瘤，如，神经内分泌肿瘤和甲状腺髓样癌。鉴于EGF受体信号在控制泌乳素细胞中的重要性，Cooper等人用对EGF受体信号有作用的酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼(lapatinib)治疗，口服1250 mg 6个月，治疗了2例对多巴胺激动剂治疗有耐药性的泌乳素细胞腺瘤患者。一例接受过手术和多巴胺激动剂治疗的巨大肿瘤患者，肿瘤体积增大，对拉帕替尼有反应，泌乳素水平和肿瘤大小分别下降了78%和22%，有症状改善和轻微的副作用。治疗继续作为一个同情使用计划的一部分。在第二例对手术和多巴胺激动剂治疗再次无反应的泌乳素大腺瘤患者，拉帕替尼导致泌乳素下降42%，肿瘤大小稳定和临床改善。
使用细胞周期抑制剂治疗
在人类垂体肿瘤中，特别是在临床上无功能的腺瘤中，pRb/p16/cyclin D1/CDK4通路的重要组成部分经常被解除调控。Anderson等人在3年的观察中提出了一例无症状、无功能且以最低幅度生长的垂体腺瘤。患者随后接受了周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4/6抑制剂帕博西尼（palbociclib）治疗复发的转移性乳腺癌，令人惊讶的是，治疗1年后垂体腺瘤显著退缩。作者假设帕博西尼抑制CDK4/6通路有助于该患者的腺瘤退缩，并且帕博西尼可能是治疗无功能垂体腺瘤的一种可能的辅助疗法。然而，他们警告说，在没有组织学检查的情况下，不能排除生长缓慢的乳腺癌转移而不是垂体腺瘤，而自发分解或垂体卒中可能是另一种解释。
使用检查点抑制剂
CTLA-4和PD-1是重要的免疫系统抑制剂。由于癌细胞利用这些蛋白规避抗肿瘤反应，已经开发出了CTLA-4 (伊匹单抗ipilumab)和PD-1 (纳武单抗nivolumab)抑制剂(所谓的检查点抑制剂)，它们明显提高了多种癌症的生存率。Lin等报道了1例经过4次手术，2次放疗，双侧肾上腺切除术，2个疗程卡培他滨和替莫唑胺化疗，卡铂和依托泊苷化疗，有持续进展的促肾上腺皮质激素垂体癌。当时，她接受了伊匹单抗(每3周3mg /kg)和纳武单抗(每3周1mg /kg)的调查性治疗，ACTH在1周内立即下降了10倍，随后肝转移和复发性颅内成分的大小分别减少了92%和59%。患者接受5个周期的联合治疗，转用纳武单抗维持治疗，随访6个月保持稳定。
Sol等报道了另一例促肾上腺皮质激素垂体癌，尽管接受过手术、2个疗程的立体定向放射外科、双侧肾上腺切除术和使用替莫唑胺的化疗，但临床疾病进展，生化标志物增加。患者接受伊匹单抗ipilimumab和纳武单抗nivolumab治疗4个周期(剂量与Lin等人使用的剂量相同)，生化标志物明显改善，但没有任何放射影像学改变。患者每2周改用纳武单抗(240 mg)维持治疗，在开始检查点抑制剂治疗一年后，在报告时保持稳定。
为了提高耐受性，Duhamel等人每3周用改良剂量的伊匹单抗(1 mg/kg)和纳武单抗(3 mg/kg)治疗2例患者。一个促肾上腺皮质激素垂体癌患者受了3次经蝶窦手术，3次放射治疗和2个疗程的替莫唑胺。由于垂体肿块的进展和几处转移，应用免疫治疗5个周期，ACTH水平显著下降和已知的肿瘤肿块部分有放射影像学缓解。然而，进一步的检查揭示有一处新的肝转移。在使用纳武单抗维持治疗4个周期后(每2周3 mg/kg)，发现有新的肝转移且垂体肿块进展明显，而最初的肝转移保持稳定。作者讨论了可能由于肿瘤细胞或肿瘤微环境的不同演化而产生的游离反应，并建议对这类患者考虑与局部治疗相结合的继续治疗(可能是双重免疫治疗)。第二例有侵袭性泌乳素细胞腺瘤的患者接受了大剂量卡麦角林治疗，3次经蝶窦手术，放疗，使用帕瑞肽治疗以及替莫唑胺治疗。由于病情进一步进展，该患者接受了与第一例患者相同剂量的免疫治疗，但由于迅速增加的泌乳素水平和肿瘤大小，2个周期后不得不停止。作者将高度进展作为一种可能的解释，正如之前因其他癌症进行免疫治疗的患者所看到的那样，高度进展可能与老年有关。
Caccese等人证实了一例患者最初为静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，在随访期间，尽管接受了2次经蝶手术、立体定向放疗和替莫唑胺治疗，但肿瘤进展后转为分泌型。他接受了4个周期派姆单抗（pembrolizumab）200mg治疗，在随后的MRI扫描中进展明显。目前尚不清楚该患者疗效不佳是否与PD-1抑制剂单药治疗、该患者高糖皮质激素水平的免疫调节作用或其他原因有关。
结论
最近欧洲内分泌学会关于进袭性垂体瘤和垂体癌的临床实践指南为这种罕见但难以治疗的疾病的治疗提供了重要的临床相关依据。与垂体腺瘤通常的良性行为相反，一部分垂体腺瘤发生进袭性过程，有时甚至转化为垂体癌。直到最近，在手术和放疗失败后，治疗选择非常有限。幸运的是，关于替莫唑胺作为有相对较好的耐受性的口服化疗的资料正在积累。此外，出现了许多新的治疗方法，提高了各种癌症的生存率。遗憾的是，它们在进袭性垂体腺瘤和垂体癌中的应用数据仅限于单个病例报告。对于这些不幸的控制不充分的患者，需要额外的治疗选择来改善结果。未来的研究应谨慎设计为多中心试验或大型注册研究的一部分，以前瞻性的方式纳入患者，产生有意义的数据，以改善仍有限的预后。
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