IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种由免疫介导的慢性炎症伴纤维化疾病，主要组织病理表现为以IgG4+浆细胞为主的淋巴、浆细胞浸润，并伴有席纹状纤维化、闭塞性静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润。可累及全身多个器官和系统，临床表现复杂多样。由于对该病认识时间较短，我国IgG4‐RD的整体诊治水平参差不齐，国内亦无相关专家共识或诊治指南。自2015年公布的第一个国际专家共识（共识的参考文献截止于2014年2月），再未推出新的专家共识或指南。因此，为进一步规范并提高我国IgG4‐RD诊治水平，为临床医生诊治管理此病提供最新的参考意见，中国罕见病联盟和中华风湿病学分会共同组织国内该领域有经验的专家，结合最新文献相关证据，制定了本共识。本共识治疗部分证据分级和推荐强度参考2001年牛津循证医学中心制定的证据级别分类和推荐强度（表 1）。表1 2001 年牛津循证医学中心制定的证据分级与推荐强度
本共识共12条推荐意见，包括1条一般性推荐意见和11条具体推荐意见。
由风湿免疫科主导，多学科联合共同完成IgG4-RD的诊断、评估、治疗和随访IgG4‐RD是一系统性疾病，可累及全身多个器官和组织，包括唾液腺、胰腺、泪腺、眶周及眶内组织、淋巴结、胆系、肾脏、甲状腺、神经系统、腹膜后、肠系膜、皮肤、肝脏、肺、胸膜、纵隔、心包、动脉、乳腺、前列腺等。患者可先后或同时出现多个脏器受累，起病症状和临床表现因受累器官不同而复杂多样。不同脏器受累患者临床特点差异较大，导致患者就诊于不同专科。鉴于IgG4‐RD几乎可累及全身所有脏器，临床表现复杂多样，推荐由风湿免疫科主导，由消化内科、肝病科、口腔科、眼科、肾内科、呼吸科、心内科、血液科、内分泌科、胆胰外科、耳鼻喉科、神经科、病理科、影像科、泌尿外科及基本外科等多学科联合，完成疾病的诊断、评估、治疗和随访。
建议依据2011年日本制定的IgG4-RD综合诊断标准及2019ACR/EULAR制定的IgG4-RD分类标准进行诊断IgG4‐RD临床表现为多脏器受累，复杂多样，目前任何单一指标均无法对患者进行准确诊断和分类，需要结合临床病史、血清学、影像学和组织病理学特征。此外，该病需要与血液系统和实体肿瘤、慢性感染、其他风湿免疫病、组织细胞病等进行鉴别，因此推荐应用2011年日本制定的IgG4‐RD综合诊断标准及2019年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的IgG4‐RD分类标准进行诊断，特定器官受累时亦可参考不同专科制定的特异性器官受累的诊断标准。2011年日本制定的IgG4‐RD综合诊断标准主要包括特征性临床表现、血清 IgG4升高和典型的病理特征三方面。然而，该标准除临床特征性的表现外，较为强调血清IgG4水平升高和病理特征，因此其敏感度和特异度并不十分理想。而2019年ACR/EULAR的IgG4‐RD国际分类标准主要纳入常见器官受累的特征性临床表现，并强调排除模拟IgG4‐RD的多种疾病。此外，与2011年诊断标准相比，其优势在于，即使在缺乏病理诊断或血清IgG4不升高时仍可以将患者分类为IgG4‐RD。其特异度分别为99.2%和97.8%，敏感度分别为85.5%和82.0%。该标准更适用于IgG4‐RD的临床研究。
血清IgG4升高是IgG4-RD诊断和病情评估的重要指标，但其诊断的特异性不高血清IgG4水平升高并不是IgG4‐RD特异的生物学指标，可见于多种其他疾病，如肿瘤、系统性血管炎、慢性感染、过敏性疾病等；另一方面，并非所有IgG4‐RD患者血清IgG4水平均升高，部分IgG4‐RD患者血清IgG4水平可正常。因此，该指标既不能作为IgG4‐RD诊断的充分条件，亦不是必要条件。几乎所有患者经糖皮质激素（以下简称激素）或其他有效治疗病情得到控制后，血清IgG4水平均显著下降，然而有相当比例的患者IgG4水平并不能降至正常，特别是基线时数值较高的患者不易降至正常水平。维持治疗期间IgG4升高并不预示疾病复发，但持续进行性升高者复发风险增加，需密切监测。
影像学检查对IgG4-RD受累器官诊断和评估有重要的辅助作用，根据患者受累部位选择适当的检查方法IgG4‐RD可累及全身多个器官和系统，由于该病病程进展较隐匿，早期部分受累部位无相应的症状和体征，故影像学不仅用于评估受累部位的特征、范围和病变活动性，亦有助于发现一些无症状的内脏器官受累。IgG4‐RD导致的器官损害往往CT表现为器官弥漫性或局灶性肿大，而在MRI 的T2加权像表现为低信号。18F‐脱氧葡萄糖PET/CT（18F‐FDG‐PET/CT）所显示的特征性器官受累类型对诊断有很好的提示，同时该检查可辅助进行IgG4‐RD的鉴别诊断，尤其在受累部位活检难度大，难以进行组织病理学检查时。另外，18F‐FDG‐PET/CT有助于鉴别IgG4相关性胰腺炎和胰腺癌，且在胰腺外器官受累分布评估、活检部位选择、疗效判断及复发监测中是一种有效的检查工具。超声检查安全、简便，是IgG4‐RD、尤其是胰腺、泪腺、唾液腺、淋巴结等脏器受累的重要筛查工具，但其对操作人员的经验及知识储备要求较高。
特征性的病理改变是诊断IgG4-RD的重要依据，病理检查对鉴别诊断排除模拟疾病至关重要，因此建议有条件者应行组织活检组织病理学检查是诊断IgG4‐RD的主要标准之一。2011年IgG4-RD国际研讨会上达成的病理诊断专家共识中，特征性病理表现包括：（1）特征性的组织学表现：大量淋巴和浆细胞浸润、席纹状纤维化及闭塞性静脉炎；（2）IgG4+浆细胞浸润：受累组织中IgG4+浆细胞数升高，IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞比值升高。其他常见组织病理学特征包括，管腔未堵塞的静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润2019年ACR/EULAR制定的IgG4-RD分类诊断标准中，将上述病理特征和IgG4+浆细胞浸润的程度按权重进行评分，具有典型病理学特征对IgG4‐RD诊断至关重要。2019年ACR/EULAR制定的IgG4‐RD分类标准中亦提出以下病理表现不支持IgG4‐RD：大量组织细胞浸润，大量中性粒细胞浸润，异型性细胞，巨细胞浸润，明显组织坏死，上皮样肉芽肿，坏死性血管炎等。在临床实际应用中，病理检查存在较多困难，如深部器官受累或某些受累部位活检难度大等均制约了病理标本的获取；组织标本取材方法如细针穿刺等亦可能造成技术性偏差；最重要的是，部分受累组织中三个特征性表现通常不同时出现，且三个特征在不同受累器官的表现亦不一致。不同受累组织中IgG4+浆细胞数/高倍的推荐值迄今尚未统一，多数建议IgG4+浆细胞/高倍>30~40个。但在腹膜后纤维化或一些肾脏病变，IgG4+浆细胞/高倍>10个即可认为阳性。
此外，IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞比值>40%亦是诊断IgG4‐RD的重要依据，有时该比值较IgG4+浆细胞计数更准确，尤其是在针刺活检组织、重度纤维化组织或与Castleman病等相鉴别时。
确诊IgG4-RD的患者应行疾病活动度和严重性的评估对患者病情的评估建议参考IgG4‐RD RI。IgG4‐RD RI是评价既往28 d的疾病情况，按照各器官的不同受累情况分别给予0~3分，总分为各器官评分之和。当某一重要受累器官病变为紧急，需积极治疗时，该器官的评分需加倍。目前最新一版为2018年修订，主要变动是将每个器官受累程度的评分由0~4分改为0~3分。该标准亦存在一定的缺陷，一是评判患者临床情况受临床医生主观因素干扰较大；二是内脏受累的患者经治疗后，每次随诊时如需精确评分，必须重复影像学检查，因此在临床实践中应根据患者病情确定复查影像学的时间间隔。
有症状且病情活动的IgG4‐RD患者应接受治疗，无症状但重要脏器受累并进展的患者亦需及时治疗IgG4‐RD的治疗分为诱导缓解和维持治疗两个阶段。治疗指征：有症状的活动性IgG4‐RD患者均需治疗，特别是胰腺、胆道、肾脏、肺部、中枢神经系统等重要脏器受累。早期治疗可防止炎症和纤维化造成的不可逆性脏器损伤。无症状的重要脏器受累者，如病情活动且有进展时亦需要治疗。对无症状且发展缓慢的浅表器官受累，如IgG4相关性泪腺炎、颌下腺炎、淋巴结肿大，可暂不治疗，采取“观察等待”的策略，密切观察。如有明显症状或出现上述治疗指征时可启动治疗。对无症状内脏器官受累者，如病变稳定且出现并发症概率很低时，可暂时观察随诊，但必须在短期内再次评估；一旦实验室或影像学检查提示脏器损伤进展需要及时治疗。当疾病快速进展可能导致器官不可逆性损害时，需行紧急治疗，以尽快阻止器官损伤，改善预后。需要进行紧急治疗的情况包括：主动脉炎、腹膜后纤维化、近端胆管狭窄、小管间质性肾炎、硬脑膜炎、胰腺弥漫性肿大、心包炎、垂体炎等。
糖皮质激素是治疗IgG4‐RD的一线药物（证据水平2a，推荐级别B）迄今为止，激素仍是治疗IgG4‐RD的基石，亦是公认的一线药物，可用于疾病的诱导缓解和维持阶段。（1）诱导缓解治疗：中等剂量激素，相当于泼尼松30~40 mg/d，是目前最常推荐的起始用量，但不同患者激素的具体剂量需根据年龄、体重、受累器官、病情严重程度及合并症等进行适当调整，对基线时病情较重的患者激素起始剂量可适当增加。初始剂量治疗2~4周病情有效控制后可规律减量，每1~2周减5 mg，至维持剂量。（2）维持治疗：IgG4‐RD病情复发较常见，众多研究表明，经诱导缓解后，小剂量激素维持治疗可降低复发率，维持治疗时间推荐1~3年。（3）复发患者的激素治疗：大多数复发的患者可通过再次使用初始治疗剂量的激素获得缓解，必要时可增加激素剂量，或通过延长治疗疗程而更好地控制病情。多项对 IgG4‐RD，特别是Ⅰ型AIP患者的研究提示，复发患者再次接受激素治疗的有效率达95%~97.1%。但部分患者，如出现明显激素副作用等情况，则需加用其他激素助减剂，如免疫抑制剂和生物制剂。激素减量速度亦应根据临床病情改善情况、血清学指标变化（如肝肾功能、IgG4水平等）及影像学结果等进行调整。激素治疗过程中需注意感染、血糖升高、骨质疏松等不良反应，在维持疾病稳定的前提下尽量使用最小剂量。
免疫抑制剂与糖皮质激素联合使用较单用糖皮质激素更有效控制疾病，减少IgG4‐RD患者的复发（证据水平2b，推荐级别B）当患者存在单用激素治疗不能充分控制病情，或因疾病持续激素不能递减，或减量过程中疾病反复，以及激素副作用明显时，推荐联合使用激素助减药物，主要包括传统免疫抑制剂和生物制剂。传统免疫抑制剂中以吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤在临床应用最为广泛，这两种药物对IgG4相关胰腺炎、胆管炎及硬脑膜受累的患者均被证实有效。免疫抑制剂的用法和用量尚无最佳推荐，可参考合并脏器损伤的其他风湿免疫病，但考虑到IgG4‐RD患者以中老年为主，且多数病情进展较缓，为减少相关不良反应，免疫抑制剂的剂量可适当调减。由于传统免疫抑制剂起效较慢，因此单用免疫抑制剂不推荐用于急性活动期IgG4‐RD患者的治疗。此外，免疫抑制剂是否能在治疗缓解后替代激素维持病情稳定，尚需临床研究证据。用药期间需密切监测患者的血常规、肝肾功能等，警惕药物导致的白细胞、血小板减少和肝功能损伤等不良反应。
难治性或复发性IgG4‐RD可选用生物制剂（证据水平2b，推荐级别B）生物靶向治疗在IgG4‐RD中应用逐渐受到重视。利妥昔单抗为抗CD20单克隆抗体，主要用于清除B细胞，在初治和复发IgG4‐RD均取得了较好的疗效。利妥昔单抗可用于传统治疗失败，激素减量过程中复发，存在激素抵抗或不耐受的IgG4‐RD患者。目前推荐利妥昔单抗的使用方法有两种，静脉输注每周375 mg/m2，×4次；或静脉输注1000 mg/次×2次，隔2周1次；用药前可予甲泼尼龙100 mg预防输注反应，两种方式疗效类似。
IgG4‐RD复发者的治疗方案需根据患者复发器官、既往用药等情况重新制定（证据水平5，推荐级别D）IgG4‐RD是一种易复发的疾病，无论是停药后还是小剂量激素维持阶段，国外不同研究报道，IgG4‐RD患者在随访过程中的复发率高达24%~63%。复发的危险因素较多，包括男性、年轻患者、有过敏性疾病史、起病时病情较重、基线时嗜酸性粒细胞计数高、血清IgG4水平高、上段胆管梗阻、激素起始用量小、维持治疗的激素剂量小、未接受维持治疗或治疗延迟等，既往复发史、影像学示病变较重亦提示疾病易复发。因此，IgG4‐RD患者推荐小剂量激素维持治疗，特别是高IgG4水平、多器官受累、有复发病史或上段胆管梗阻的患者。对单纯血清IgG4水平再次升高是否需要积极干预，目前尚无定论。复发患者的治疗方案需根据患者复发器官、既往用药、激素是否停用及激素维持剂量等多方面而定，对病情缓解后停药复发者可重复之前的有效药物，并维持更长疗程；亦可激素联合传统改善病情抗风湿药（DMARDs）或生物制剂（如利妥昔单抗）。对激素维持治疗中复发的患者，建议重新加大激素量的同时联合传统 DMARDs或生物制剂。
IgG4‐RD特殊情况时手术治疗是可选择的治疗方法之一（证据水平4，推荐级别C）当IgG4‐RD患者特殊部位受累，可能引起压迫等导致器官功能障碍等紧急情况，如药物治疗不能迅速解除时，需采取快速、有效的外科手术或介入治疗进行干预，尽快缓解症状，避免病情进一步恶化，为后续药物治疗创造条件。此外，对于存在长期、严重、不可逆转的器官纤维化，如眶周纤维性假瘤和硬化性肠系膜炎等，对激素等药物治疗效果不佳时，可考虑手术治疗。部分患者可通过手术治疗获得减少并发症及复发等效果。综上，随着各领域对IgG4‐RD的逐渐认识，学者们认为该病可能是一种被低估的罕见病。尽管IgG4‐RD是一种良性炎症性疾病，少数患者有自愈倾向，但多数患者病程呈逐渐进展趋势，可能导致重要脏器功能障碍，甚至危及生命。因此，IgG4‐RD的诊断、治疗和随访需要在风湿免疫科的主导下，多学科联合进行。虽然激素目前仍是大多数患者的一线治疗药物，但长期应用存在较多不良反应，因此各种替代或与激素联合治疗的药物在不断探索中。对IgG4‐RD尚有许多未知的领域，随着研究的进展和认知的深入，共识组将及时更新相关内容，为临床医生提供更新的、具有高水平循证医学证据的资料 ，以整体提升我国IgG4‐RD的诊治水平。参考资料：
[1]张文, 董凌莉, 朱剑, 等 . IgG4相关性疾病诊治中国专家共识[J]. 中华内科杂志, 2021, 60(3):192-206. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20200803-00726.
本文首发：医学界风湿与肾病频道
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