化境拾趣（一）：杂环化学笔记（3）

5.亲电取代反应

芳香化合物和烯烃的最大区别就是：烯烃难于发生取代反应，芳香化合物更倾向于发生取代反应而非加成反应。芳香环系也不例外，但是，和常见的苯系芳烃不同，杂环具有更加复杂的定位效应。下面是一个最常见的亲电取代反应模板，包括一个σ-络合物中间体。

5.1吡啶的亲电取代反应

我们先从最接近苯的吡啶说起：前一篇已经给出了吡啶的共振式，负电荷只能分布在氮原子上，由于氮原子提供一个电子给大Π键，氮原子本身还具有一对孤对电子。因此，遇见亲电试剂时，必然先发生氮原子的反应，产物往往是吡啶鎓盐。吡啶的强亲核性（碱性）在有机合成中具有很多应用：Py·HF是一种HF的等价物，由于其优越的溶解性和较低的（至少低于氢氟酸）挥发性，用于代替氢氟酸充当催化剂和氟源。PCC，氯铬酸吡啶，高效的氧化剂，可以把醇氧化成醛——吡啶还非常抗氧化。

在下面的例子中，由于吡啶的芳环缺电子（但并不代表吡啶的氮原子缺电子），喹啉环系先发生质子化，即使在苯环中发生了取代，它也必须经过一个双电荷的中间物，硝鎓离子的进攻位点在苯环上。进攻的区域选择性依靠共振式可以非常便捷的判定。5和8位的反应速率之比达到10^-10的量级。

另外，吡啶进行芳香亲电取代反应是非常不利的。以硝化反应为例，在浓硫酸-浓硝酸条件下，300°处理一天得到3-硝基吡啶的产率仅有6%，因此没有什么合成价值。采用酰基氯亲电试剂，常常得到相当稳定的吡啶鎓盐，难以得到酰基化产物。溴在300°处理吡啶，气相只得到39%的总产率。

不过，方法还是有的，在硫酸汞催化下，浓硫酸在220°处理吡啶，得到70%的吡啶-3-磺酸。

一个更聪明的方法是，引入活化基团。和苯环不同，吡啶环 的活化基团可以位于氮原子上，使得脱除和引入非常方便。可以使用的氧化剂有过氧化氢和N-甲基吗啉-N-氧化物（NMO）。

很显然，通过引入氧原子，使得吡啶的3，5位活化，并且使得反应在非常温和的条件下进行。

吡啶的定位效应也耐人寻味。虽然氮原子是钝化基团，但是，活化后反应的位点主要由活化基团控制：

5.2五元环的亲电取代反应

和六元环不同，吡咯氮原子提供一个电子和H成键，将一对电子提供参与芳环共轭。这意味着吡咯是一个富电子体系，一个显著的例子是，硫酸作用下，吡咯发生聚合。

吡咯比呋喃更活泼，呋喃又比噻吩更活泼。三个杂环的相对反应活性在不同的亲电试剂和亲电试剂之间存在差异，例如：对于三氟乙酰化反应，吡咯:呋喃:噻吩的活性比为5 × 10^7:1.5 × 10^2 : 1;而对于甲酰化反应，呋喃比噻吩快12倍，乙酰化时，呋喃的反应速率是噻吩的九倍。

反应活性的差别可以从产物的选择性得到：

值得注意的是，所有的取代反应倾向于在2-位进行，这和芳香杂环的HOMO系数有关。显而易见，2-位的HOMO系数显著大于3-位的HOMO系数。