成熟B细胞缺陷小鼠药效研究的案例分析

EMD Serono的肿瘤免疫学产品bintrafusp alfa（M7824）是一种双功能治疗药物，旨在针对癌细胞逃避免疫控制的两种不同途径，可同时阻断PD-L1和TGF-β通路。虽然bintrafusp alfa是一种全人免疫球蛋白G1 （IgG1），但它会识别小鼠的细胞因子，且与小鼠PD-L1发生交叉反应。若反复给药超过6天，则会在免疫健全的小鼠中诱导强烈的免疫原性反应。

Fig.4 Structure of EMD Serono's bifunctionalimmune-oncology therapeutic M7824[4]

为了克服免疫原性问题，EMD Serono的科学家采用了B细胞缺陷，不能产生ADAs的Ihgj-KO小鼠进行临床相关的重复给药计划。在Ihgj-KO小鼠接种EMT-6细胞系的乳腺癌模型中，bintrafusp alfa可诱导肿瘤消失，其效果优于PD-L1或TGF-β抗体的单独治疗。此外，bintrafusp alfa还能提供长期免疫保护，218天后，当给已经治愈了EMT-6原位肿瘤的Ihgj-KO小鼠再次接种EMT-6细胞，即使不给bintrafusp alfa进行治疗，Ihgj-KO小鼠也不会发生肿瘤。

由于Ihgj-KO小鼠保留了除B细胞之外的其他免疫细胞，因此可研究人员可在Ihgj-KO小鼠中检测其他免疫细胞的变化。Lan[4]等研究发现，与PD-L1或TGF-β单抗治疗方案相比，bintrafusp alfa治疗可增加CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和肿瘤浸润NK细胞（TINKs）的密度，另外髓样细胞群（包括树突状细胞、中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞等）也在其中发挥作用。通过细胞耗尽实验发现，CD8+ T细胞和NK细胞在bintrafusp alfa的抗肿瘤活性中起主要作用。综上研究发现，EMD Serono已将bintrafusp alfa推入到针对一系列特定肿瘤的临床试验中。

在药物开发过程中，免疫原性极大的影响了药代，毒代和药效数据。强烈的免疫原性会混淆药物的有效性，进而损失很多潜在的候选药物。B细胞缺陷动物模型有效地减低甚至避免了免疫原性的产生，为潜在有效药物的筛选提供了更多的可能。