基于RNA表观遗传学的新靶点完成活性研究,METTL3头部玩家出现 2024-05-09 03:15:27 英国制药公司 STORM Therapeutics(以下简称 “STORM”)将在 RNA 表观遗传学制药领域掀起 “风暴”。相对于经典遗传由于基因序列改变(如基因突变等)导致的可遗传变化,表观遗传是指不改变 DNA 基本序列的情况下产生的稳定遗传,主要包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、RNA 修饰(包括 mRNA 和非编码 RNA,ncRNA)等。表观遗传变异被认为是最重要的致癌机制之一。日前,STORM Therapeutics 的联合创始人 Tony Kouzarides 与来自英国剑桥大学的研究人员在 Nature 杂志上发表了一项针对急性髓系白血病(AML)治疗方法的最新研究成果。该研究以作用于 mRNA 上的 m6A 甲基化酶 —— 甲基转移酶样蛋白 3(methyltransferase like protein 3,METTL3)为靶点,开发小分子药物 STM2457。与已有的白血病靶向药物不同,该药物可阻断由于酶的过表达引起的癌变作用,从而显著抑制疾病进程。由于其不受特定致病突变的限制(例如 FLT3 或 IDH 突变),因此该疗法的患者覆盖范围可能更广。(来源:Nature)研究显示,STM2457 在 AML 小鼠模型中能够有效破坏白血病细胞的增殖和扩张,并显著延长小鼠寿命。该研究不仅证明了 STM2457 能够抑制急性髓系白血病,也首次验证了具有体内活性的 METTL3 小分子抑制剂。此前尚未报道过具有体内活性的 m6A 甲基化酶药物。据悉,STORM 计划于 2022 年针对其最新候选药物 STC-15 开展人体临床研究,该药物作为最新一代 METTL3 抑制剂,届时或将成为全球首个进入临床的 RNA 表观遗传药物项目。RNA 表观遗传学将迎制药风暴6 - 腺苷酸甲基化 (N6-methyladenosine, m6A) 即 RNA 中腺苷酸 (A) 第六位 N 上发生的甲基化,是真核生物 mRNA 中最丰富的表观转录组学修饰。虽然该过程在上世纪 70 年代即被发现,但直到近年酶学和高通量检测技术的发展才使得 m6A 动力学与各种疾病、发育和细胞过程真正联系起来。前期研究表明,m6A 可调控 RNA 的编辑、翻译和降解,在细胞分化、组织发育和肿瘤生成与转移中起着重要的作用。基于 m6A 甲基化酶(METTL3,METTL14 等)的研究不仅揭示了 m6A 在疾病,特别是癌症中的重要作用,也为疾病治疗提供了新的靶标。2016 年,RNA 表观遗传学药物公司 Twentyeight-Seven Therapeutics(28-7)的创始人 Richard Gregory 博士公开表示,METTL3 在许多癌症中均发生上调,并选择性地促进部分致癌基因 mRNA 的翻译。Gregory 认为,针对调控酶的研究将为癌症治疗提供新方法,RNA 修饰研究将成为 “下一个前沿”。2017 年,Tony Kouzarides 教授的研究团队在 Nature 期刊上发表了具有里程碑意义的论文。研究发现,在筛选出的 46 个 AML 潜在候选靶点中,METTL3 是具有最强影响的靶点之一。利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术敲除 METTL3,可以在体外和体内阻止急性髓性白血病 (AML) 细胞的生长,并且不损伤健康的血细胞,这使得相关制药公司看到了机会。图丨部分以 RNA 表观遗传学进行药物研究的公司(来源:生辉根据公开信息整理)目前,STORM Therapeutics、Accent Therapeutics 和 Gotham Therapeutics 等公司都在致力于研究 METTL3 靶点药物。STORM 闷声多年,ACCENT 引人瞩目成立于 2015 年的 STORM 公司是英国剑桥大学的分拆公司,也是最早一批专注于 RNA 表观遗传学制药的公司之一。该公司集结了 Tony Kouzarides 和 Eric Miska 两位长期致力于 RNA 表观遗传学工作的明星教授担任联合创始人,本次研究论文的通讯作者 Tony Kouzarides 同时担任英国剑桥大学 Gurdon 研究所副所长和 Milner 治疗研究所所长。目前,英国癌症研究中心 (CRUK) Cancer Research Technology Ltd (CRT) 的前任首席执行官 Keith Blundy 博士担任公司 CEO,另有多位来自各个投资公司的董事会成员,其中包括了曾在辉瑞建立并领导多个研发工作小组的 Christopher O'Donnell 博士。2019 年,STORM 公司通过追加的 A 轮投资,将 A 系列融资总额提升至 3000 万英镑(3843 万美元)。截止到目前,该公司已获得包括 Seroba Life Sciences、Cambridge Innovation Capital、M Ventures、Pfizer Ventures、Taiho Ventures 和 IP Group 等投资公司的支持。“由于所有 RNA,不论编码 RNA 还是非编码 RNA,在转录后都会接受修饰。因此,如果能够在某种疾病与特定 RNA 之间找到强有力的对应关系,那么便可以通过改变 RNA 修饰来改变或纠正 RNA 功能。” 对于公司未来的发展,Keith Blundy 充满信心。图丨 STORM 投资公司信息(来源:crunchbase)与之相比,同领域内成立于 2017 年的 Accent Therapeutics 则受到了更多资本青睐,近年来的发展势头十分强劲。2020 年 4 月,Accent 宣布完成 6300 万美元的 B 轮融资,以推进包括 METTL3 和 ADAR1 在内针对 RNA 修饰蛋白的新型精准癌症疗法。目前,该公司已经获得超过 1 亿美元融资。同年 6 月份,Accent 宣布与制药大厂阿斯利康达成合作。此次,STORM 率先完成首次 RNA 修饰酶抑制剂在生物体内研究。目前来说,奔跑于 RNA 表观遗传学制药赛道上的公司尚且为数不多。与其他公司相比,STORM 公司已经经历了 5 年的低调时期,此次的研究进展或许将推动这一领域走向新的征程。METTL3 抑制剂完成生物体内验证RNA 修饰过程需要不同类别的蛋白质进行参与,通过各类 RNA 修饰蛋白 (RMP) 的协作,m6A RNA 甲基化形成了一个动态可逆的修饰过程,从催化形成到功能实现主要受 m6A 甲基化酶复合物 (writers)、m6A 去甲基化酶 (erasers) 和 m6A 读取蛋白 (readers) 来调控。图丨 m6A RNA 可逆修饰过程(来源:[2])METTL3 作为 m6A 甲基化酶复合物的核心亚基,起主要的催化作用。前期研究表明,m6A 甲基化酶复合物能够在大多数 mRNA 上进行 m6A 甲基化作用,包括各种致癌基因转录的 mRNA。在此次 Kouzarides 等人的最新研究中,为筛选有效的 METTL3 抑制剂,研究团队对 25 万个药物样化合物(drug-like compounds)进行高通量筛选。发现两个潜在的 METTL3 抑制剂,并最终选择效果更佳的 STM2457(IC50=51.7μM)进行试验。通过结构解析和酶活实验,发现 STM2457 可直接结合 METTL3 的 SAM 结合位点,从而抑制 METTL3 的甲基转移酶活性。图丨 METTL3–METTL14 复合物(绿色碳原子)与 STM2457(青色碳原子)结合的晶体结构(来源:论文)并且,STM2457 能够对 METTL3 实现特异性抑制,而对其它甲基化酶几乎不造成影响。重要的是,试验通过比较 STM2457 处理和敲除 METTL3 后的 m6A 和基因表达的变化,发现 STM2457 能显著降低依赖于 METTL3 核心致病基因的 m6A 水平,并抑制该类基因翻译。这为 STM2457 通过降低 METTL3 的甲基转移酶活性杀死癌细胞的论点提供了有效证据。图丨用特定浓度的 STM2457 处理人急性髓原白血病细胞 MOLM-13 细胞 24 小时后,m6A/AGCU 比率显著降低(来源:论文)此次研究筛选并鉴定了 METTL3 的特异性抑制剂 STM2457,该药物通过与 METTL3 结合影响 m6A 阳性基因的翻译,从而抑制急性髓系白血病的进程,且不影响正常造血干细胞和其他正常细胞的功能。因此 STM2457 具有成为白血病癌细胞的靶向药物潜力。尽管 m6A 已经是当前研究最为深入的甲基化修饰,但目前肿瘤中 m6A RNA 甲基化的研究仍处于早期阶段。通过控制 RNA 修饰用于癌症治疗的研究将开启癌症治疗的新时代。参考资料:[1] https://www.nature.com/articles/s41586-021-03536-w[2] https://www-nature-com.ezproxy3.lhl.uab.edu/articles/d41573-019-00179-5[3] https://www.nature.com/articles/nm.4416[4] https://www.nature.com/articles/nature24678-End- 赞 (0) 相关推荐 Nature:癌症治疗新时代!m6A甲基化酶METTL3抑制剂,有效抑制白血病进展 众所周知,我们的遗传密码是由DNA所书写的,但是蛋白质才是生命活动的执行者,为了合成蛋白质,首先要将DNA转换为RNA.蛋白质的合成受到酶的调控,酶通过对RNA产生化学改变而调控蛋白质的产生,有时候这 ... 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