联合治疗再结硕果!“D+T”方案势如破竹,剑指肝胆肿瘤

根据2021年HCC- TAG大会上公布的II期多臂研究Study-22的结果,tremelimumab(300mg)+度伐利尤单抗(1500mg)(T300+D),每4周一次的治疗方案对晚期HCC患者产生了良好的疗效和可接受的安全性。这是继“O+Y”后又一用于肝癌治疗的双免疗法,此前已在ASCO会议上报道过该项研究结果。

肝癌二线治疗为主,

中位总生存达18.7个月!

Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究,旨在评价不同剂量D+T组合/T单药/D单药用于一/二线治疗晚期不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的安全性和有效性。

从分子机制上分析,双免联合治疗相得益彰,相互补充。CTLA-4单抗主要作用于T细胞发育早期,从源头增加外周循环中的活化T细胞,而PD-1或PD-L1单抗则是更多作用于后续阶段的T细胞,作用于肿瘤微环境,这是二者发挥协同作用的理论基础。而“O+Y”联合治疗肝癌适应症的获批也证明了这一疗法的可行性。

Study 22研究共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者,分为四组:

  • T300+D组:患者使用300 mg T药+ 1500 mg I药 1个疗程后使用I药 [Q4W]

  • T75+D组:患者使用75mg T药+ 1500 mg I药4个疗程后使用I药 [Q4W]

  • 单药D组:患者使用1500 mg(Q4W)

  • 单药T组:患者使用750 mg(Q4W)

该试验的主要研究终点是安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。

试验结果(T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组):

  • mOS:18.7 vs 11.3 vs 13.6 vs 15.1个月

  • 18个月OS率:52% vs 34.7% vs 35.3% vs 45.7%

  • ORR:24% vs 10.6% vs 7.2% vs 9.5%

  • DCR:45.3% vs 36.9% vs 37.5% vs 49.3%

  • mPFS:2.17 vs 1.87 vs 2.07 vs 2.69个月

  • mDOR:NR vs 13.21 vs 11.17 vs 23.95个月

总的来说,各队列中共有37.1%的患者继续接受后续治疗,包括全身治疗(31.4%),TKI(29.0%),化疗(5.1%),免疫治疗(4.6%),入组临床(1.1%),放疗(7.4%)或癌症相关手术(2.1%)。

关于安全性,在四个治疗组中,分别有19.8%~43.5%的患者发生了3或4级与治疗相关的AE(TRAE)。在所有患者中,发生严重TRAE的比例为10.9%~24.6%。

不难看出与T75+D或单一疗法相比,T300+D方案无论是从mOS还是ORR,都进一步支持了其在晚期肝细胞癌(aHCC)上的应用。目前探索度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗uHCC的疗效和安全性的III期Himalaya研究已完成入组。基于Study 22和Himalaya研究的部分数据,2020年1月20日,度伐利尤单抗+tremelimumab(D+T)已被美国食品药品监督管理局(FDA)授予“孤儿药”资格,用于治疗晚期肝癌。

“D+T”组合不但治疗HCC上的疗效显著,在胆道肿瘤中也不遑多让。2020 ASCO会议上也报道了该双免疫治疗联合GC组合在晚期胆管癌一线治疗的结果,结果是相当令人鼓舞的。PD-L1单抗度伐利尤单抗+CTLA-4单抗tremelimumab联合吉西他滨/顺铂(GC)一线治疗46例晚期胆管癌的患者的Ⅱ期研究中,其中位OS长达 20.7个月,而目前的一线标准治疗GC方案的中位OS仅为11.7个月。

可以看出,在联合治疗逐渐占据肝癌系统治疗的当下,除了靶向联合免疫治疗外,双免疫联合治疗同样可以取得不错的疗效。而且,该方案在胆道肿瘤中也显示出了不俗的疗效!基于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗二线治疗已获得FDA批准,“D+T”方案同样可期。目前,与索拉非尼头对头的一线治疗肝癌比较正在开展中,期待后续能有好消息传来,造福更多肝胆患者。

参考文献:

https://www.onclive.com/view/single-priming-dose-of-tremelimumab-plus-durvalumab-shows-encouraging-clinical-activity-safety-in-advanced-hcc

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