【文献快递】主动监测期间或立体定向放射外科治疗后意外脑膜瘤进展的国际多中心匹配队列分析:IMPASS研究
《Neuro-Oncology 》杂志 2021 年6月 9日在线发表美国University of Virginia的Jason Sheehan, Stylianos Pikis, 和英国 University of Liverpool & The Walton Centre NHS Trust 的Abdurrahman Islim, 等来自美国、英国、加拿大、土耳其、埃及、捷克、西班牙、多米尼加等国的三十一位学者联合撰写的《主动监测期间或立体定向放射外科治疗后意外脑膜瘤进展的国际多中心匹配队列分析:IMPASS研究。An International Multicenter Matched Cohort Analysis of Incidental Meningioma Progression During Active Surveillance or After Stereotactic Radiosurgery: The IMPASSE Study》（doi: 10.1093/neuonc/noab132.）。
重要性：
●在无症状脑膜瘤患者中，SRS提供优于保守治疗的放射影像学肿瘤控制。
●与主动监测的患者相比，SRS治疗无症状脑膜瘤似乎并不会增加新的神经功能障碍的风险。
意外脑膜瘤是常见的诊断。仍不清楚对这些肿瘤在肿瘤控制和神经保护方面的最佳管理。许多医生和无症状脑膜瘤患者选择期待保守治疗而不是立体定向放射外科(SRS)。虽然这些结果需要更长的随访和理想的前瞻性验证，但目前的研究为无症状脑膜瘤患者的SRS治疗提供了一个基准；这表明SRS提供优于保守治疗的放射影像学肿瘤控制，而不增加新的神经功能障碍的风险。需要进一步研究确定无症状脑膜瘤患者的特定亚组，以预防肿瘤生长和肿瘤相关神经体征或症状的发展，同时最大限度地减少SRS治疗后遗症的风险。
背景:
脑膜瘤占所有原发性颅内肿瘤的13-26%。大多数脑膜瘤在组织学上是良性的(WHO分级I级)。无症状脑膜瘤的发病率似乎在增加，部分原因是由于对轻微头部损伤和其他非特异性神经症状增加了脑成像的使用。一旦确诊，对无症状脑膜瘤的最佳治疗仍有争议。在美国的一项基于人群的调查中，纵向监测观察是治疗较小脑膜瘤(<2cm)的常用方法。然而，在4年或更长的时间内，24-92%的小至中等大小脑膜瘤的肿瘤直径呈线性增长。在4年多的时间间隔内评估脑膜瘤的体积变化率从18.8%到88%不等。随着生长，患者出现肿瘤相关体征和症状的风险从0到10%不等。此外，与未治疗脑膜瘤相关的焦虑和情绪变化可能影响患者的生活质量。手术治疗也会对健康相关的生活质量造成长期的相当大的限制。虽然切除仍是许多症状性脑膜瘤的首选治疗方法，但切除无症状性脑膜瘤的风险优势使得许多人选择预期保守治疗。立体定向放射外科(SRS)越来越多地用于治疗脑膜瘤;其微创性也导致SRS治疗无症状脑膜瘤 。这项对主动监测期间或立体定向放射外科治疗后意外脑膜瘤进展的国际多中心匹配队列分析是一项多中心匹配的研究。
尚不清楚意外脑膜瘤患者的最佳治疗方法。本研究的目的是描述无症状脑膜瘤患者的预期和SRS治疗的放射影像学和神经学结果。
方法:
利用来自10个国家14个中心的数据，该研究比较了SRS治疗的结果和主动监测无症状脑膜瘤。SRS组和保守治疗组对无症状脑膜瘤的局部肿瘤控制和肿瘤导致发生新的神经功能障碍的进行评估。
结果:
在不匹配的队列中，727例脑膜瘤患者接受了SRS治疗，平均随访57.2个月。在保守治疗组中，388例患者被平均随访43.5个月。SRS治疗组患者的肿瘤控制率为99.0%，保守治疗组患者的肿瘤控制率64.2%的(p<0.001;OR 56.860 (95%CI 26.253-123.150))。SRS组新发神经功能障碍发生率为2.5%，在保守治疗组新发神经功能障碍发生率为2.8% (p=0.764;OR0.890 (95%CI 0.416-1.904))。在对患者年龄、肿瘤体积、肿瘤位置和影像学随访进行1:1倾向匹配后，SRS治疗组和保守治疗组的肿瘤控制率分别为99.4%和62.1% (p<0.001;OR 94.461 (95%CI 23.082-386.568))。在匹配的队列中，接受SRS治疗的患者中有2.3%出现了新的神经功能障碍，保守治疗的患者中有3.2%出现新的神经功能障碍(p=0.475；OR0.700 (95% CI 0.263-1.863))。
讨论:
目前的研究是对1117例无症状脑膜瘤患者采取SRS治疗(N=727)或观察(N=388)的结局进行的一项国际性、多中心分析。SRS治疗后，在未匹配的队列中，最终随访时，99.0%的SRS治疗组患者和64.2%的观察组患者有基于RANO的肿瘤控制(p<0.001)。在SRS队列和观察队列中分别观察到有2.5%和2.8%的患者的肿瘤导致新的神经功能障碍。因此，当时并不是所有RANO标准进展的肿瘤都会导致新的神经障碍。然而，随着时间的推移，特别是如果肿瘤持续生长多年肿瘤进展，当然会导致新的或恶化的神经功能障碍。在SRS治疗的患者中，没有一例放射诱发的颅内恶性肿瘤，但对无症状脑膜瘤患者的晚期SRS治疗后遗症需要更长期的研究。这一发现与先前关于SRS治疗脑膜瘤和其他颅内病理的患者的报道一致。
在分析的第二部分中，与脑膜瘤生长相关的因素包括患者年龄、肿瘤体积、肿瘤位置和随访时间。在每组311例患者的1:1倾向评分匹配队列分析中，平均随访约46.5个月，发现99.4%的SRS治疗组患者肿瘤得到控制，而观察组患者的肿瘤控制率为62.1% (p<0.001)。在2.3%的SRS治疗组患者和3.2%的观察组患者(p=0.475)发现由肿瘤引起的新神经功能障碍。虽然主动监测无症状脑膜瘤，然后在放射影像学和/或临床进展时进行SRS治疗仍然是一个合理的选择，目前的研究结果令人印象深刻，表明SRS提供了局部肿瘤控制(定义为RANO稳定或退缩)，而不增加该人群神经功能障碍的风险。
研究表明SRS治疗脑膜瘤的肿瘤控制具有长期的持久性。在这些研究中，WHO I级脑膜瘤在SRS治疗后的5年和10年无进展生存率分别为95-97%和82-87%。此外，这些研究表明SRS治疗的脑膜瘤患者发生新的或恶化的神经功能障碍的风险较低。然而，这些研究一般集中在切除后复发或残留的脑膜瘤，或在治疗前已表现出肿瘤相关体征或症状的脑膜瘤患者。
无症状或意外发现的脑膜瘤越来越常见，通常期望保守治疗。虽然意外发现的脑膜瘤的自然史因进展定义和随访时间的异质性而有所不同，但脑膜瘤通常进展缓慢。在一项针对70名未治疗患者的5年前瞻性研究中，75%的患者表现出有15%的进展。在另一项对65名意外脑膜瘤患者的研究中，35.4%的患者在平均74个月的随访期间，脑膜瘤的大小增加了>2mm，初始大小<2cm的脑膜瘤在10年内发生有50%的进展，在15年内发生有75%的进展。在一项脑膜瘤的荟萃分析中，Sughrue等人注意到，在中位随访4.6年的连续成像中，44%未治疗的脑膜瘤和49% ≦2.5cm的肿瘤显示生长。意外脑膜瘤的快速指数增长并不常见，在未经治疗的意外脑膜瘤中有7-10%表现出这种行为。同样，5年时出现神经系统障碍的风险很低，范围从0到10%。在进展性生长导致神经结构肿块效应恶化的情况下，最初表现为无症状脑膜瘤的患者可能更容易表现出神经系统症状或体征。
使用SRS以最小途径改变无症状脑膜瘤的生长轨迹，可获得肿瘤控制的好处，同时避免进展患者切除的风险。此外，在大约5年的研究观察期内，与单独观察相比，SRS治疗无症状脑膜瘤似乎没有增加神经功能障碍的风险。作为匹配组病人的平均年龄是61岁,考虑到在北美和英国的平均寿命,在当前的研究中对大多数病人患者从最初的无症状的脑膜瘤到发生影像学和神经系统进展的风险期可能要十年或十年以上。因此，通过放射外科改变脑膜瘤的生长轨迹，可以为无症状脑膜瘤患者带来长期益处，包括在肿瘤进展和/或导致神经功能障碍后，减少对肿瘤进行侵袭性手术切除的需要。需要进一步的纵向研究来确定SRS是否对最初表现为无症状脑膜瘤的患者具有长期的神经保护作用。
总的来说，决定对意外发生的脑膜瘤是否治疗或观察是多因素的，应该考虑到预测的自然病史、患者的年龄、合并症负担以及重要的个人偏。考虑到绝大多数手术切除的肿瘤为WHO III级，本研究的结果为SRS治疗被认为进展风险较高或持续时间风险较大的患者提供了论据。
结论:
在无症状脑膜瘤患者中，SRS可提供优于主动监测的放射影像学肿瘤控制，且不增加神经功能障碍的风险。虽然SRS和主动监测是合理的选择，但在大多数接受治疗的患者中，SRS似乎改变了包括肿瘤进展的无症状脑膜瘤的自然史。
多中心匹配队列匹配队列分析显示，SRS对无症状脑膜瘤的影像学控制优于所有时间点的观察。与观察相比，SRS没有增加神经功能缺损发展的风险。对于无症状表现的脑膜瘤患者，与观察组相比，SRS治疗与肿瘤发生中枢神经系统进展的风险较低以及新的神经功能障碍的发展没有增加相关。SRS似乎改变了无症状脑膜瘤生长的自然史。
然而，是否通过SRS治疗实现肿瘤控制转化为保留或改善功能结果仍有待更长时间的随访;SRS和主动监测是合理的选择。我们相信这些SRS结果的数据支持考虑SRS治疗无症状脑膜瘤且无紧迫威胁的医疗问题的患者。主动监测与SRS的随机临床试验有助于进一步确定无症状脑膜瘤的最佳治疗方法。