重症急性胰腺炎的诊治难点与对策
来源：消化界
重症急性胰腺炎（SAP）病情复杂多变，并发症和病死率高。在SAP发病早期，除需评估和维持循环、呼吸和肾功能外，还应重视防治肠道功能障碍。此外，早期全身炎症反应综合征与感染的鉴别，抗生素的使用，后期并发症的干预时机，以及外科手术指征的把握均是SAP临床面临的难点。现结合近年来国内外的研究和笔者所在胰腺疾病诊治中心的临床实践，就上述诊治难点提出一些应对之策，供同行参考。
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）患者中20%～30%为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）。SAP早期常因持续全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）导致循环、呼吸或肾功能衰竭，还可引起肠道功能障碍和腹内高压。当前在重症监护病房（intensive care unit，ICU）的液体复苏、呼吸机支持和肾功能替代治疗下，大部分SAP患者上述三大系统（器官）的功能都可以恢复。然而，由于缺乏客观的评估方法和有效的治疗手段，早期肠道功能障碍加剧了病情的发展。此外，早期SIRS引起的高热难以与感染鉴别，因此预防性使用抗生素仍有争议。SAP后期，20%～40%的患者会继发胰腺和胰腺周围坏死感染，感染性胰腺坏死（infected pancreatic necrosis，IPN）合并器官功能衰竭患者的病死率为35.2%，而无菌性坏死伴器官功能衰竭的病死率为19.8%。积极治疗IPN成为降低SAP后期病死率的关键。虽然阶梯式内镜微创治疗已成为IPN的首选方案，但并非所有患者都适合微创的升阶梯方案。因此，如何早期识别IPN，选择恰当的微创方法进行干预，尤其是如何把握外科手术的指征和时机是目前临床面临的难点。现根据当前国内外的研究现状，针对这些治疗难点进行讨论，并结合笔者所在胰腺疾病诊治中心的临床实践提出可能的应对之策，供同行参考。
早期肠道功能障碍的诊断与处理
2012年修订版亚特兰大分类（revision of the Atlanta classification，RAC）标准是当前国内外使用最广泛的AP病情严重程度分类诊断标准，将AP严重程度分为3级：轻症急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）、中度重症急性胰腺炎（moderate severe acute pancreatitis，MSAP）和SAP，推荐采用改良的Marshall评分评估是否有呼吸、循环和肾功能衰竭。
虽然RAC标准没有提及肠道功能衰竭的评估，但肠道功能衰竭也是AP患者的常见并发症，不容忽视。肠道功能复杂多样，包括消化吸收、屏障、内分泌和免疫功能等，且对肠道功能障碍缺乏客观、准确的评价指标，因此目前尚无针对AP合并肠道功能障碍的公认的诊断和分级标准。2012年欧洲危重病医学会提出'急性胃肠损伤（acute gastrointestinal injury，AGI）'评分是当前应用较广的评价方法，将肠道功能障碍分为4级。
AGI Ⅰ级（存在胃肠功能障碍或衰竭的危险因素）指有明确病因的、暂时的胃肠功能部分受损；AGI Ⅱ级（胃肠功能障碍）指胃肠道不具备完整的消化吸收功能，无法满足人体对营养物质和水分的需求，但胃肠功能障碍未影响患者的一般状况，例如下消化道麻痹、腹内高压Ⅰ级（腹内压为12～15 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa）、消化道出血、营养不耐受等；AGI Ⅲ级（胃肠功能衰竭）指给予干预处理后，胃肠功能仍不能恢复，患者一般状况没有改善，例如持续食物不耐受、持续大量胃潴留、持续的胃肠道麻痹和肠管扩张、腹内高压Ⅱ级（腹内压为15～20 mmHg）、腹腔灌注压下降（<60 mmHg）；AGI Ⅳ级（胃肠功能衰竭伴远隔器官功能障碍）指AGI逐步进展，多器官功能障碍综合征和休克进行性恶化，患者随时有生命危险，出现肠道缺血坏死、腹腔间隔室综合征等。
笔者近期研究显示，SAP患者AGIⅡ级至Ⅳ级比例为65.4%，AGI分级与病死率相关，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级病死率分别为0、6%、30%和61%，多因素分析表明AGI分级是死亡的独立危险因素，并且其预测的准确性高于急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）和Ranson评分。建议临床医师关注AP患者每日排便次数、量和肠鸣音变化，以及监测SAP患者腹内压、胃管引流量等，综合评估患者肠功能状况，及时发现和处理肠道功能障碍。
AP早期即会出现肠道功能受损，重者出现肠道功能障碍或衰竭。因此，早期预防和治疗肠道功能障碍有助于缓解病情和改善预后。主要措施如下。
①促进肠蠕动，降低腹内高压。一方面需合理使用胃肠动力药，减少使用抑制胃肠动力药；另一方面需要减少腹腔和肠道内容物，降低腹内压。包括给予生大黄、清胰汤等中药，效果不佳时加入芒硝导泻，皮硝腹部外敷；胃潴留时进行胃肠减压；必要时可予新斯的明等胃肠动力药、甘油灌肠以促进粪便排出，肛管持续负压吸引排气排便。对于早期有腹水的患者，应尽早行经皮穿刺引流，可减少炎性介质的吸收，缓解腹腔内高压；对后期有胰腺局部并发症的患者，必要时应根据病情积极穿刺引流和行坏死组织清创术，以减少腹腔内容物，控制感染。
②早期行控制性液体复苏，循环稳定时给予白蛋白和呋塞米减轻肠壁和内脏水肿，达到液体负平衡。
③尽早实施肠内营养。总之，AP合并肠道功能障碍需多种措施联合处理，根据不同严重程度和病程阶段的肠道功能障碍进行个体化处理，综合评估治疗效果。
早期SIRS和感染的鉴别
SAP患者早期常合并SIRS，部分患者会出现高热症状，易被误认为感染。胆源性胰腺炎患者胆管或胆囊结石合并胆管炎时常有胆道梗阻的症状，伴有黄疸，发热前常有畏寒表现，血清降钙素原显著升高；如果不伴梗阻性黄疸，血清降钙素原不高，则要考虑发热为SIRS所致。与胆源性等其他病因相比，高三酰甘油血症性胰腺炎（hypertriglyceridemia-induced pancreatitis，HTGP）更易发生胰腺坏死、器官功能衰竭等并发症。临床上常观察到重症HTGP患者在发病2 d后即出现高热症状，且白细胞计数明显升高，这种情况也需与感染鉴别。大部分早期因SISR发热的患者降钙素原轻度升高，如果降钙素原显著升高，应详细询问患者近期是否有深静脉穿刺、腹腔穿刺、气管插管等侵入性操作史，排除导管感染的可能，应多次行血、腹水和痰液培养检查。如果患者有腹内压升高，要注意肠道功能障碍导致肠道内毒素入血甚至细菌移位可能，此时降钙素原也会显著升高。通过仔细分析、动态观察，如果判断高热是SIRS所致，就不要轻易且过早地应用抗生素。
有调查研究发现SAP中预防使用抗生素很普遍，但长期使用广谱抗生素易继发耐药菌感染，且多重耐药细菌感染增高了SAP患者病死率和器官功能衰竭的发生率，也增加了患者的经济负担。新近的欧美指南均不推荐无菌坏死性胰腺炎和SAP患者早期预防性使用抗生素，仅2015年日本指南推荐SAP发病72 h内应预防性使用抗生素。我国最新发布的指南不建议SAP患者常规预防性使用抗菌药物，对认为特定SAP亚群如伴有广泛胰腺坏死（坏死面积达30%～50%）和持续器官功能衰竭的患者，预防性应用抗菌药物可能有益。笔者所在胰腺疾病诊治中心的对策是若SAP患者早期出现高热、降钙素原显著升高（>20 ng/L），且有深静脉穿刺、腹腔穿刺、气管插管等侵入性操作史，或腹内压>15 mmHg，可以预防性使用抗生素，同时积极行微生物培养，确定感染源后进行抗生素的调整。
IPN的早期诊断与微创干预的时机
IPN是SAP患者后期死亡的主要原因，及时诊断、积极治疗IPN是降低病死率的关键。临床中的难点是如何甄别胰腺坏死是否合并感染，尤其是在病程早期与其他感染性并发症和SIRS鉴别比较困难。对于SAP后期出现持续发热的患者，条件允许时应及时行增强CT检查评估胰腺坏死面积，如发现有胰腺或胰周气泡征可确定IPN，但确诊IPN的患者中仅部分显示有气泡征。故对病情加重同时外周血中性粒细胞和降钙素原持续升高的患者，建议临床疑诊IPN，并给予抗生素治疗，必要时行细针穿刺。细针穿刺行细菌涂片或培养阳性是诊断IPN的金标准，但其假阴性率达25%，也存在局限性。细针穿刺是有创操作，存在脏器损伤、出血、引起无菌的胰腺组织继发感染的风险；此外，患者的依从性、穿刺部位的选择、抗生素的使用等因素也影响检查结果，因此目前国内外指南均不推荐细针穿刺作为常规操作。
IPN处理仍是目前AP治疗中的棘手问题。既往对IPN穿刺引流时机有一定争议，最新美国胃肠病学会指南推荐当确诊IPN时须进行坏死组织引流或清创治疗，应避免在早期急性阶段（发病2周内）行胰腺坏死清创治疗，清创应尽量推迟至发病4周后。但该指南对引流时间并没有限定，仅提示IPN确诊时就应进行引流。近年来内镜升阶梯治疗和微创外科升阶梯治疗已取代传统的开放外科手术，成为IPN清创治疗的一线治疗方案。经皮穿刺引流或透壁内镜引流均可作为IPN首选微创干预手段，对于早期（发病2周内）需要处理的胰腺坏死，优先考虑经皮穿刺引流。当2种微创方式均可选择时，更推荐进行透壁内镜引流，可避免发生胰外瘘。笔者的实践体会是当IPN确诊时立即进行径皮穿刺引流；如在病程1～2周出现发热等感染表现疑似IPN时，先给予抗生素、肠内营养和器官支持等内科综合治疗；抗生素使用1周左右（病程2～3周）仍有脓毒症或器官功能恶化，则立即进行经皮穿刺引流；如抗生素治疗有效，引流可延迟到3～4周后进行，内镜下清创一般在发病4周后进行。
外科手术指征的把握与时机
SAP的治疗理念已由过去的内科或外科归属的争论，进入到多学科协作（multi-disciplinary team，MDT）救治模式，即早期以ICU为主导的生命监测、液体复苏、器官功能支持和内科的综合治疗，后期出现并发症时的内镜微创或外科微创升阶梯治疗模式。
传统外科手术在SAP治疗中仍有不可替代的作用，如何把握外科干预的时机和指征一直是热议话题。美国胃肠病学会指南指出，对于处理分散至全腹的大量坏死组织，开放手术清创可发挥不可替代的作用。2019年世界急诊外科学会SAP诊治共识中外科干预指征包括腹腔间隔室综合征，血管介入治疗失败的腹腔急性进行性出血，AP期间肠缺血或急性坏死性胆囊炎，以及肠瘘不能局限导致胰周积液。推迟手术干预至发病4周后可降低病死率。
笔者所在胰腺疾病诊治中心的处理对策是组织MDT讨论，根据患者的个体情况，坏死病灶位置、范围，是否合并主胰管中断，以及医疗单位的技术特长等综合考虑：①如坏死病灶距胃壁较远无法透壁引流清创，也无经皮引流清创路径，可直接选择外科腔镜或开腹清创手术；②部分患者即使有经皮或经胃的引流路径，但坏死组织范围太广泛（如散布于整个腹腔），估计经多次内镜清创仍无法控制感染者，可选择外科手术，或先外科手术后再行内镜下清创；③IPN进行内镜下清创的术中和（或）术后发生大出血，此时内镜下清创视野不佳、出血后感染会加重，如介入治疗无效，应及时中转外科手术。
此外，出现下列2种情况时，可考虑行急诊外科手术：①AP早期胰腺坏死组织内出血引起的腹内压急剧升高，出现腹腔间隔室综合征，经皮穿刺置管引流但无法引流血块降低腹内压时；②SAP后期因假性动脉瘤破裂出血、肠壁受坏死组织压迫腐蚀出现肠瘘并出血，经放射介入和内镜下止血失败时。
以往对发生在SAP后期的消化道瘘常需外科手术修补，随着内镜技术和医疗器械的发展，有些瘘可以通过非手术方法治愈。笔者所在胰腺疾病诊治中心处理SAP合并消化道瘘的流程是首先经胃镜、鼻空肠管或引流管造影、CT检查等明确瘘口位置，再经MDT讨论处理方法。一般胃和（或）十二指肠瘘选择非手术治疗，采取的措施包括保持消化道引流通畅，跨瘘口置入鼻空肠管经空肠行肠内营养，积极进行胃周坏死组织清创，待瘘口周围炎症水肿消退后，瘘口会逐渐缩小闭合，或经内镜通过钛夹、OTSC（over the scope clip）吻合夹加快瘘口闭合。空肠瘘大部分要进行肠外营养，如能找到瘘口也可以跨瘘口放置鼻空肠管行肠内营养，自愈率常较高。结肠瘘一般需行外科手术，尤其是结肠瘘口较大的患者因粪水持续污染腹腔，感染难以控制，需外科行回肠造口术，以控制腹腔感染。如果结肠瘘口较小，无粪便持续进入腹腔或坏死腔，可以在感染控制后，病情稳定时，通过肠镜用钛夹、OTSC吻合夹闭合瘘口。
结语
SAP起病凶险、病情复杂、病死率高，需要重症医学科、急诊科、消化内科、外科、影像科、内镜和介入科等多学科共同应对。目前，我国大部分综合医院AP患者仍分散在不同科室，要真正做到多学科无缝隙地协作仍有一定难度。如能成立胰腺疾病诊治中心，以中心为平台和依托进行SAP患者的综合救治，会显著提高患者的救治成功率。胰腺中心由哪个学科为主导，无需固定的模式，取决于各家医院AP患者收治的历史和学科发展的现状。笔者所在胰腺疾病诊治中心是以消化内科为主导，依托消化内科的胰腺病病房、胰腺病ICU、内镜中心，整合急诊科、外科、综合ICU、影像科、药学等学科，为AP患者提供一站式、一体化、全程管理的诊治模式，显著提高了SAP患者的救治成功率，AP患者的年收治量超过1 200例次，SAP所占比例达18%～20%。
总之，SAP诊治仍存在一些难点和困惑，不论是肠道功能障碍的诊治，还是早期感染的鉴别，以及后期并发症的处理都需要认真总结真实世界的研究数据，积极开展多中心、前瞻性研究，提供更多循证医学依据。临床医师须高度重视SAP合并IPN、出血、肠瘘等并发症，在遵循指南意见并结合实践经验的同时，根据每例患者的情况进行个体化处理。现提供了笔者所在胰腺疾病诊治中心的一些临床实践体会，一孔之见，难免以偏概全，仅供同行参考。
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