耐药后用不上三代药，就“没救”了吗？

在癌症治疗的道路上，从来都是几家欢喜几家忧。
喜的是，对于存在驱动基因突变的癌症患者，用上靶向药已经带来了显著的获益。忧的是，不是所有的癌症患者都存在可治疗的驱动基因突变。
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近一半的肺癌患者无T790M突变
近十年来，EGFR靶向药(EGFR-TKI)早已成为EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗方案，肺癌患者的生存质量得到显著的改善。
然而靶向药获得性耐药仍是抗癌路上的一大难题。
对于一线EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者，二线规范化治疗应当再次做基因检测，明确是否存在T790M突变，对于T790M突变阳性的患者，目前国内外指南均一致推荐奥希替尼作为EGFR-TKI耐药后T790M突变患者的标准治疗。但是，不是所有的患者在使用一、二代药耐药之后还有机会使用上三代药。
有研究显示，在第一、二代EGFR-TK耐药后，有50%-60%的患者会出现T790M突变。奥希替尼的FLAURA的研究中，一线使用一代靶向药的患者，耐药后只有46%的患者进行了二线治疗，而其中只有43%的患者检测出T790M突变，并最终用上三代药奥希替尼。简单的说，在一代药耐药后的患者中，只有不到四分之一的患者有机会使用奥希替尼。
是否有T790M突变决定着近一半肺癌患者的用药选择。
对于无T790M突变的患者，他们还有别的出路吗？
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看清耐药突变的真面目
事实上，除了T790M耐药突变，一、二代药物的其他耐药机制还包括：
  • 旁路激活：包括MET扩增（10%）和HER2扩增（10%）；
  • 组织转化：如转小细胞（5%）和EMT（2%）
  • 下游信号通路：BRAF(1%), PI3K（1%）
  • 未知机制和其他耐药机制：15%
目前对于罕见基因突变的研究已经越来越多，因此对于有明确耐药突变的患者可以通过针对性的靶向药物治疗克服耐药，做到真正的有的放矢。
  • MET扩增：卡博替尼（XL184）、INC280、沃利替尼、克唑替尼、宁格替尼；
  • HER2：阿法替尼、拉法替尼、曲妥珠单抗；
  • KRAS：司美替尼、曲美替尼、MEK162；
  • BRAF V600E：威罗菲尼、达拉非尼；
  • PIK3CA：MKM120、mTOR抑制剂；
  • PTEN：依维莫司、雷帕霉素。
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化疗仍可适用
对于没有确定的耐药突变，这时可以考虑使用化疗。
2020年CSCO非小细胞肺癌指南推荐，一线EGFR-TKI耐药后无T790M突变的多发转移进展患者，应当使用含铂双药化疗±贝伐珠单抗。
D'Addario G等人的一项多中心II期研究纳入41例一线治疗使用吉非替尼，二线治疗使用 GP(吉西他滨+顺铂)方案化疗的晚期NSCLC患者，结果显示二线化疗的有效率(ORR)为34%、疾病控制率(DCR)为71%，中位疾病进展时间（TTP）为6.7个月。
此外，Hattori 等报道了一项多中心、前瞻性Ⅱ期研究，评估二线化疗（紫杉醇及卡铂）联合贝伐珠单抗治疗靶向药耐药的非鳞NSCLC患者的疗效及安全性，结果发现ORR为37%，DCR为83%，中位无进展生存期(PFS)为6.0个月，不良反应可耐受。
因此对于一、二代耐药后无T790M突变的患者，化疗仍是一个不可忽视的治疗选择。
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不要错过免疫治疗的机会
ATLANTIC研究和IMpower150研究表明，对于EGFR/ALK突变阳性的NSCLC的患者，无论患者的PD-L1的表达水平，都可以从免疫治疗中获益。
另一方面，有研究发现，EGFR突变的NSCLC患者接受一代TKI治疗进展后，再次活检T790M阴性的患者PD-L1阳性比例更高，而且T790M阴性患者中PD-L1≥10%的患者比例显著高于T790M阳性。
Haratani等将EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者经靶向药治疗耐药进展后，按获得性耐药机制分为T790M突变阳性组和T790M突变阴性组，并接受纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗，结果显示T790M突变阳性的患者中位PFS显著低于T790M阴性的患者。T790M突变阴性的患者肿瘤中PD-L1的表达量更高，可能是T790M阴性组较T790M突变阳性组更可能从纳武利尤单抗治疗中获益的原因。
事实上，存在EGFR突变的肺癌患者在耐药后使用免疫治疗的研究已经越来越多，这部分的内容可以点击文章查看：要变天！突变阳性肺癌患者不应错失PD-1治疗，靶向联合免疫可增强抗癌疗效！
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靶向联合局部治疗
药物发生耐药后的临床表现即为肿瘤发生了进展，2020年CSCO指南中将靶向药耐药后疾病的进展类型分为寡进展或中枢神经系统（CNS）进展和广泛进展三个类型。
寡进展或 CNS 进展是指局部孤立病灶进展或者中枢神经系统病灶进展；广泛进展是指全身或多部位病灶显著进展。
多项临床研究表明，表现为孤立病灶进展的EGFR-TKI耐药患者，继续TKI治疗的同时联合局部放疗可延长患者的PFS，尤其是中枢神经系统孤立转移的患者可取得较好的疾病控制率和PFS。
因此，指南推荐对于局部进展和孤立性中枢神经系统进展的患者，可以在继续使用EGFR-TKI靶向药的基础上，联合针对转移灶的局部治疗（包括立体定向放疗、全脑放疗等）。
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盲吃奥希替尼可行吗？
三代药物最早在T790M突变阳性的患者中C位出道，随后又进军一线治疗，那么，T790M突变阴性的患者，是否有机会使用三代药物呢？
近期发表于Lung Cancer杂志的TREM研究发现，即使T790M突变阴性，患者接受奥希替尼仍然可以获得接近半年的PFS（5.1个月）。
这项研究共纳入了5个国家共计199例患者。分别有120例的患者T790M突变为阳性，52例患者T790M突变为阴性，另有27例患者突变状态不明。结果显示，T790M突变阳性和阴性患者的ORR分别为60%和28% ，PFS分别为10.8个月和5.1个月 ，OS(总生存期)分别为22.5个月和13.4个月 。
值得注意的是，在亚组分析中发现，T790M突变阴性并接受奥希替尼治疗的患者，携带19del突变的患者较21L858R突变的患者获益明显，两者的PFS分别为5.7个月和1.7个月，虽然无差异统计学意义，但能看出奥希替尼对于19del突变会多一些偏爱，这与既往的研究一致。
考虑到基因检测存在一定的假阴性，且肿瘤具有异质性，这或许是对于T790M突变阴性的患者，三代药也可以发挥出一定疗效的原因。
但目前来看，三代药在T790M突变阴性患者的后线治疗并没有获得适应症，这种超适应症用药存在很大风险；而TREM的研究只是一个单臂的小样本研究，对于药物的疗效仍需更多的探索。
因此对于一/二代EGFR TKI耐药后的治疗选择，我们要针对具体突变做出针对性的选择；对于复杂突变的患者，早期给予联合治疗，能及时有效的改善患者的预后。

责任编辑：觅健科普君

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