降糖药新生代三巨头 会是糖友的续命神器吗？
有这样一个疾病的名字，把一种甘美的食物与一种动物的排泄物亲密地并列在一起，让每天入口的糖与日日排泄的尿毫无顾忌地紧紧相依，它就是“糖尿病”。糖尿病带给我们的感受也正如其名，喜忧参半：一方面，糖尿病如此普遍，说明我们彻底摆脱了食不果腹的困境，过上了丰衣足食的美好生活；另一方面，丰衣足食的恶果就是各种富贵病随之而来，糖尿病就是其中之一。
糖尿病在当今时代非常流行，几乎占领了世界的每一个角落，其实这是一种非常古老的疾病。公元前1500多年的古埃及文献就曾记载症状，“无比渴望排尿（too great emptying of the urine）”。人类同糖尿病的斗争，自此已经开始。
几千年过去了，人类同糖尿病的斗争还是进行时。虽然人类在同糖尿病的斗争中硕果累累，明确了病因，研发了各种各样的降糖药物，却仍旧无法将其完全降服。一旦确诊糖尿病，就像是黏上了赶不走的狗皮膏药，几乎是从此要不离不弃相伴终生。
患上了糖尿病，首先，我们会挣扎一番，希望通过饮食管理和运动，回到没有糖尿病困扰的当初。有很小一部分人确实能够做到悬崖勒马，找回昔日那个健康的自我。
遗憾的是，很大一部分人，虽然百般不乐意，还是不可避免地走到需要服药与糖尿病抗争这一地步。
对于对抗糖尿病的药物，最先被派出打头阵的，当仁不让是百年神药“二甲双胍”。各大指南无一例外，均将其推荐为初始用药的不二之选。
但是，许多患者单靠二甲双胍这一种药物，无法将高血糖的嚣张气焰打压下去，需要派出援军来助战。可是，援军候选人数目众多，既有α-糖苷酶抑制剂、磺脲类、噻唑烷二酮、格列奈类、胰岛素等大家熟悉的常规降糖药物，也有近年来涌现出的新一代降糖药“三巨头”：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，它们和老药搭配起来的用法更是眼花缭乱。
面对市面上五花八门的降糖药，不仅患者和家属一片茫然，不同医生也各有倾向，针对同一患者开出多种治疗方案来，也很稀松平常。常规降糖药，大家已经比较熟悉，新一代“三巨头”是否真的能长江后浪推前浪？今天我们来探究一下新一代“三巨头”的真面目。
胃肠道不仅是血糖的源工厂，更是调节血糖的重要内分泌器官。1964年，Elrick等人发现，在血糖变化水平相同的情况下，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰素效应”。后来研究进一步发现，人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）和GLP-1。
生理情况下，GLP-1的生命很短暂，会迅速被DPP-4酶降解。DPP-4抑制剂的作用，正是抑制DPP-4酶的活性，减少其对GLP-1的破坏，让内源性GLP-1维持在一定水平，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并降低胰高糖素水平，从而降低血糖。DPP-4抑制剂具有温和降糖、中性体重作用、不引起低血糖等优点。
目前已经在中国上市的DPP-4抑制剂共有5种药品，分别是：2009年上市的西格列汀；2011年在上市的沙格列汀和维格列汀；2013年上市的利格列汀和阿格列汀。
临床优势：
1、DPP-4抑制剂可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c），全面控制血糖，安全性和耐受性良好。我国的CDS新版指南引用数据显示，DPP-4抑制剂可使HbA1c降低0.4%~0.9%，单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生风险，对体重的作用为中性。在二甲双胍联用西格列汀的基础上，加格列美脲、格列奇特缓释片、瑞格列奈或阿卡波糖后，可进一步降低HbA1c。
2、不增加心血管病变风险。除沙格列汀可能增加心衰住院风险外，西格列汀、阿格列汀都不增加心血管病变发生风险。
3、肾功能不全患者也可使用。需要注意的是，肾功能不全患者使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应按照药品说明书来减少药物剂量。利格列汀则不需要调整剂量。
不良反应：
常见不良反应有咽炎、头痛、上呼吸道感染等，低血糖发生率低于磺脲类。
GLP-1受体激动剂属于GLP-1拟似物，也是依据“肠促胰素效应”而研发。GLP-1受体激动剂是从一种从美国西南部和墨西哥的毒蜥蜴的唾液中提取并经过改进的物质，功能上可模拟GLP-1的作用，但结构有所改变，可以抵抗DPP-4的降解，从而可以通过激动GLP-1受体发挥肠促胰岛素的作用，具有降糖效果。
目前国内上市的GLP-1受体激动剂包括：艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和贝那鲁肽，均需皮下注射。
临床优势：
1、GLP-1受体激动剂不仅有效降低血糖，并且有显著改善甘油三酯和血压的作用。利拉鲁肽、利司那肽和艾塞那肽用于伴有心血管病史或心血管危险因素的2型糖尿病患者，具有有益的作用及安全性。
2、GLP-1受体激动剂单独使用，低血糖发生率低。
3、除此之外，GLP-1受体激动剂还有一个令人瞩目的独门绝技，那就是减肥。每周只需注射一次，3个月即可轻松减掉10斤肥肉。
不良反应
常见的不良反应有胃肠道症状（如恶心、呕吐等），主要见于初始治疗时，不良反应可随治疗时间延长逐渐减轻。
肾脏的葡萄糖重吸收功能，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）承担了90%的重任。SGLT-2抑制剂主要作用于肾脏近曲小管的SGLT-2，抑制其对葡萄糖的重吸收，通过促进尿糖排泄来降低血糖水平。
SGLT-2抑制剂可以降低HbA1c，同时帮助患者减肥及降低血压，并且SGLT-2抑制剂可通过改善肾小球高滤过状态而发挥肾脏保护作用。
目前我国已经上市药物品种如下：达格列浄、恩格列净和卡格列净。
临床优势：
1、降糖效果好。我国的CDS新版指南引用数据显示，SGLT2抑制剂降低HbA1c的幅度大约为0.5%～1.0%。
2、因减少了水钠潴留的可能性，改善动脉硬化，降低心血管不良事件。
3、降低蛋白尿，具有肾脏保护作用。
4、低血糖风险较小。单独使用时不增加低血糖发生风险。
5、中度肾功能不全患者可以减量使用SGLT-2抑制剂。重度肾功能不全患者因降糖效果显著下降，不建议使用。
不良反应：
常见的不良反应有生殖泌尿道感染。罕见的不良反应包括酮症酸中毒（主要发生在1型糖尿病患者中）。可能的不良反应包括急性肾损伤（罕见）、骨折风险（罕见）和足趾截肢（见于卡格列净）。
无论哪种治疗，能降低死亡率才是硬道理。众所周知，一多半的2型糖尿病患者都因动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）而殒命。因此，降糖治疗将降低主要不良心血管事件（MACE）发生率作为主要目标，曲线救糖友，达到降低死亡率的目的。那么，新型降糖药的三大新贵能否经得起得起“死亡率”这一药品试金石的考验呢？
2018年9月，发表于《Diabetes Obes Metab》上的一项由中国台湾、英国及丹麦学者共同完成的随机对照试验（RCT）Meta分析，考察了与常规降糖药物相比，三类较新型糖药对心血管结局的影响。研究共纳入10项RCT，涉及92400名2型糖尿病患者，在中位2.6年的随访期内提供了9773个MACE信息。Meta回归分析证实，新型降糖药组，HbA1c降低与MACE风险降低显著相关（P＜0.02），且HbA1c每降低1%，MACE风险显著降低30%。相反，常规药物组未能证实存在这一相关性。这提示：新型降糖药可显著降低MACE风险，进而降低死亡率。而常规药物，由于低血糖不良事件增加了患者死亡率，抵消了降糖治疗带来的心血管获益。
2018年6月，发表于《Cardiovasc Diabetol》上的一项网络Meta分析，纳入170项RCT中166371名参与者，也比较了包括较新降糖药在内的多种降糖药物对心血管结局和全因死亡率的影响。研究结果同样显示：当与磺脲类药物相比较时，新型降糖药在减少MACE上具有显著优势。
此外，关于单个或某一类较新口服降糖药与常规药物比较的研究也很多。2018年9月，《Diabetes Obes Metab》上发表的一项由日本学者进行的研究，考察了初治接受DPP-4抑制剂与接收磺脲类对每日血糖波动的影响。结果显示：与磺脲相比，DPP-4抑制剂每日血糖波动更小。这意味着低血糖和心血管事件发生可能更少。
还有，2018年6月，发表于《J Am Coll Cardiol》上的一项CVD-REAL 2研究，在亚太、中东和北美地区的6个国家中，比较SGLT-2抑制剂与其他降糖药物相关的心血管事件。结果显示：SGLT-2抑制剂的使用与较低的心血管事件风险相关。
因此，从现有的临床研究证据来看，这三类新型降糖药确实是后来者居上，值得临床医生重视其临床价值。正所谓江山代有才人出，各领风骚数百年。在后二甲双胍时代，这三种新型降糖药目前形成了三分天下的局面，至于将来谁能成为第二个“二甲双胍”，一统降糖药江湖，不光要看疗效和安全性，还需要考虑许多其它因素，如可及性、价格、医保等。当然，目前而言，对于个体糖尿病患者，三类新型降糖药选谁做最佳续命神器，需要根据药物的特点个性化选择。