司美格鲁肽：谱写降糖周制剂时代最强音

*仅供医学专业人士阅读参考

GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽周制剂以天然人GLP-1分子为基础，经过结构改造使体内半衰期延长至7天，可实现每周一次给药。那么每周给药一次，司美格鲁肽的降糖疗效如何？能否实现长期的平稳控糖？安全性能否保证？一系列问题均在司美格鲁肽的3期SUSTAIN系列研究得到验证：无论单药应用还是联合其他口服降糖药或基础胰岛素，司美格鲁肽均可显著降低糖化血红蛋白（HbA_1c），最高降幅达1.8%，HbA_1c达标率高达86.1%。司美格鲁肽的降糖疗效不仅显著优于安慰剂、多种口服降糖药，而且显著优于度拉糖肽、利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂和甘精胰岛素，同时严重或确证性低血糖发生率极低。司美格鲁肽安全强效平稳降糖可能源于其按需降糖、智能化调节模式。未来司美格鲁肽即将登陆中国，值得期待。

创新分子结构改造

司美格鲁肽半衰期延长至7天

司美格鲁肽以天然人GLP-1分子为基础，经过创新性肽链优化，促进与白蛋白的紧密结合并抵抗二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，使体内半衰期显著延长，同时保留了高达94%的GLP-1氨基酸序列同源性^[1-3]。（图1）

图1.司美格鲁肽的分子结构

司美格鲁肽半衰期约为7天，使其适合每周一次皮下注射。给药后1~3天可达到最大浓度，每周一次给药4~5周后达到稳态暴露^[4]。司美格鲁肽稳态暴露期血药浓度在一周内平稳，这得益于其较长的半衰期^[5]。（图2）

图2.司美格鲁肽稳态暴露期血药浓度在一周内平稳

降糖机制解密

改善β细胞应答、抑制胰高糖素分泌

一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验^[5]纳入75名T2DM患者，随机接受司美格鲁肽1.0mg或安慰剂每周一次皮下注射治疗12周，基线和治疗结束时分别行分级葡萄糖输注试验，同时纳入12名健康受试者作为对照组。结果显示司美格鲁肽显著改善β细胞应答至健康人水平，“按需”促进胰岛素分泌，随着血浆葡萄糖浓度的升高，司美格鲁肽组血清胰岛素浓度逐渐增加，相比于安慰剂组，司美格鲁肽治疗后胰岛素分泌率AUC_5-12mmol/L显著高于安慰剂组，估计治疗比（ETR）2.45（95%CI：2.16~2.77，P＜0.0001）（图3）。

图3.司美格鲁肽改善β细胞应答

同时相比于安慰剂组，司美格鲁肽显著降低血浆胰高糖素AUC_0-24h，ETR为0.88（95%CI：0.83~0.93，P＜0.0001）。而另外一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验^[6]发现，低血糖状态下，司美格鲁肽不再抑制胰高糖素分泌，这可能是司美格鲁肽低血糖风险较低的原因之一。

强效降糖

每周一次可维持平稳血糖控制

SUSTAIN系列研究^[7-15]充分证实了司美格鲁肽的降糖疗效和安全性。

SUSTAIN 1研究^[7]是评估司美格鲁肽单药治疗疗效的研究。纳入388例未使用降糖药物治疗的T2DM患者，随机分为司美格鲁肽0.5mg、司美格鲁肽1.0mg及安慰剂组。观察30周结果显示司美格鲁肽0.5mg显著降低HbA_1c达1.45%，1.0mg显著降低HbA_1c达1.55%（图4），同时两组均显著提高HbA_1c达标率（均p＜0.0001）。司美格鲁肽两个剂量组治疗30周均显著降低空腹血糖水平（最高达2.5mmol/L，与安慰剂组相比均p＜0.0001）及平均7点自我监测血糖水平（与安慰剂组相比均p＜0.0001）。

图4.SUSTAIN 1研究显示司美格鲁肽两个剂量组均显著降低HbA_1c

SUSTAIN 4^[10]研究是司美格鲁肽与甘精胰岛素对比的疗效及安全性研究。研究入组了1089例二甲双胍±磺脲类药物治疗血糖控制不佳的T2DM患者，随机给予司美格鲁肽0.5mg、司美格鲁肽1.0mg、甘精胰岛素U100治疗30周。治疗结束时甘精胰岛素的平均剂量为29.2IU/日，两个剂量司美格鲁肽均显著降低HbA_1c水平，优于甘精胰岛素（司美格鲁肽0.5mg和1.0mg及甘精胰岛素分别降低1.21%，1.64%vs0.83%；均p＜0.0001），HbA_1c达标率（HbA_1c＜7%及HbA_1c≤6%）也显著高于甘精胰岛素组（均p＜0.0001）。司美格鲁肽1.0mg组降低空腹血糖显著优于甘精胰岛素组（-2.7mmol/Lvs-2.1mmol/L，p=0.0002）。两个剂量司美格鲁肽均显著降低SMBG平均餐后增加值，优于甘精胰岛素（均p＜0.0001）。

SUSTAIN 2,3,7以及SUSTAIN China^[8,9,12,16]研究对比了司美格鲁肽与肠促胰素类药物的疗效及安全性。四项研究均显示司美格鲁肽可显著降低HbA_1c水平，优于西格列汀、艾塞那肽周制剂及度拉糖肽。其中SUSTAIN 7^[12]研究显示，经过40周治疗，司美格鲁肽1.0mg显著降低HbA_1c达1.8%，显著优于度拉糖肽1.5mg（-1.4%，p＜0.0001）。HbA_1c达标率也显著优于度拉糖肽（p＜0.05）。

在以中国人群为主的T2DM人群中进行的SUSTAIN China研究^[16]观察了二甲双胍控制不佳的成人T2DM患者应用司美格鲁肽0.5mg，1.0mg每周一次皮下注射与西格列汀100mg每日一次口服的疗效及安全性。结果显示，与西格列汀相比，司美格鲁肽可显著降低中国T2DM患者HbA_1c达1.8%，HbA_1c达标率高达86.1%（图5）。

图5.司美格鲁肽显著降低HbA_1c，达标率高

低血糖风险低

SUSTAIN系列研究^[7-15]表明，司美格鲁肽治疗后严重低或确证性低血糖发生率低，在SUSTAIN 1研究^[7]中，司美格鲁肽单药治疗组无严重或确证性低血糖事件发生。在其他SUSTAIN研究中，背景治疗无磺脲类或胰岛素时，应用司美格鲁肽后严重或确证性低血糖发生率极低，若背景治疗有磺脲类或胰岛素，则应用司美格鲁肽后严重或确证性低血糖发生率略有升高。

“按需”降糖模式

对SUSTAIN 1-5的汇总分析^[17]显示，司美格鲁肽“按需”、个性化降低HbA_1c水平，基线HbA_1c越高，降糖幅度越大（图6）。此外无论治疗背景和病程长短，司美格鲁肽均显著降糖。

图6.司美格鲁肽“按需”降低HbA_1c水平，基线越高，降糖幅度越大

总结：

司美格鲁肽以天然人GLP-1分子为基础，经过创新性肽链优化，延长半衰期至7天，可一周给药一次，在3期临床试验SUSTAIN系列研究中显示出强有力的降糖疗效，同时“按需”降糖，HbA_1c越高，其降糖幅度越大，且低血糖发生率低。司美格鲁肽未来即将在中国上市，为糖尿病患者带来福音。

参考文献

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