左旋多巴诱导的异动症
摘要
左旋多巴诱导的异动症(LID)是帕金森病患者用左旋多巴治疗后常见的症状。这种副作用通常是在长期治疗后出现的，但有时甚至在几天或几个月的治疗后也会出现这种情况。LID大致可分为剂峰异动症、剂末或关期肌张力障碍和双相异动症。LID的发病机制复杂，不同的神经递质如多巴胺、谷氨酰胺、腺苷、γ-氨基丁酸等在改变皮质-基底节丘脑直接和间接通路的正常生理过程中起着重要作用。LID的治疗需要仔细的病史记录和临床检查，以发现不同类型的异动症的类型，因为不同的类型需要不同的方法。多巴胺能药物的变化，包括持续的多巴胺能刺激，对于峰峰异动的治疗是非常有帮助的。不同的手术方法，包括单侧苍白球毁损术和脑深部电刺激，对那些不能单靠药物治疗的患者取得了很好的效果。在本系列的另一篇综述中详细讨论了LID的外科治疗。
引言
左旋多巴(Levodopa)是治疗帕金森病(PD)最有效的药物，但它的长期应用因运动波动和异动症而变得复杂[1]。异动症开始时可能比较轻微，但有可能发展成为一种致残症状，并可能影响生活质量。在左旋多巴诱发的异动症(LID)中可以看到不同类型的运动障碍，包括舞蹈、投掷症、肌张力障碍、肌阵挛或这些运动的组合。这些异动症可见于颈部、面部肌肉、颌骨、舌、髋、肩、躯干和四肢，也可表现为脚趾的不自主屈曲[2]。
临床表现
LID可能有不同的临床现象学，但概括地说，它们有三种类型：剂峰异动症，剂末或关期肌张力障碍，和双相异动症，其中剂峰异动症是最常见的，双向异动症是最不常见的[表1][3]。患者可能有一种类型的异动症，或两种或三种类型的组合。Luquin等人在220例接受左旋多巴治疗的PD患者中，168例报告有异动症。152例异动症当中，双相异动症31例，关期肌张力障碍60例。84例有1型，68例有2型，16例有3型。最常见的异动症类型有舞蹈症(n=113)、肢体强直姿势障碍(n=63)、肢体重复运动(n=24)、颅颈肌张力障碍(n=15)、眼睑痉挛(n=6)、混合性运动障碍(n=9)、肌阵挛(n=6)和抽动症(n=1)「4」。
表1 不同类型左旋多巴诱发的异动症及药物治疗
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类型 |
临床描述 |
处理策略 |
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剂 峰 异 动 |
最常见的异动类型（80%）发生于左旋多巴峰值水平，特点是刻板头部运动，舞蹈样躯干运动，投掷样肢体的运动，肌阵挛少见，可以是眼球，呼吸，或腹肌。 |
降低左旋多巴的剂量，中断或减少COMT和MAO-B抑制剂，换用速释剂型以及考虑添加金刚烷胺。 |
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关期 肌张 力障 碍 |
第二常见的类型（30%），典型的发生在清晨，第一剂左旋多巴之前，腿常受累。 |
对于晚间或清晨的关期症状于就寝时添加长效制剂。对于白天的关期，考虑添加COMT抑制剂，MAO-B抑制剂，或DA |
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双相 异动 “DID” 模式 |
少见（20%）,口服左旋多巴10-15分钟开始出现同侧腿运动之后对侧受累，之后帕金森症改善几小时再次出现异动症，此时左旋多巴水平下降 |
治疗很困难，左旋多巴/卡比多巴肠凝胶输入或皮下注射阿扑吗啡或手术干预如DBS。 |
剂峰异动症是在血浆药物水平较高的情况下出现的，最早由Cotzias等人描述[1]。这种现象的特点是舞蹈样运动，但患者可能有任何其他运动障碍，如肌张力障碍、肌阵挛和投掷运动，这些异动症通常涉及上肢、躯干和口面部肌肉[3，4]。在一些患者中，异动症可能有“方波反应”，“其特征是症状开始于开期，并持续到药物逐渐消失。孤立的投掷运动很少发生，大多数患者表现为严重舞蹈症[5]。剂峰异动症可能会因焦虑和情绪紧张而加剧。静止性震颤和剂峰异动症被认为是PD的特异性表现，而在其他运动障碍中则不存在。其他形式的剂峰异动症已被描述，如眼球、肚皮舞和呼吸异动[6，7]。在眼球异动中，有不自主和向上的眼球运动，这些运动通常发生在剂峰的肢体运动障碍中。在一项研究中，16%(5/32)的晚期PD患者在开期时有异常的不自主眼动，而在关期状态下眼球运动消失[8]。Carecchio等人用左旋多巴治疗1例患有PD的72岁女性的腹部异动症(肚皮舞者的异动症)，左旋多巴每次给药后30min左右开始出现异动症，持续3h左右[7]。Rice等人报告的呼吸异动症与左旋多巴效应剂峰相吻合的2例患者。患者在左旋多巴治疗后80~90min开始出现呼吸频率和呼吸深度不规则的症状[9]。这种异动症是由于呼吸肌的舞蹈和呼吸节律的中枢控制异常所致。肌阵挛在剂峰异动中很少出现，应该引起对其他运动障碍疾病的怀疑如皮质-基底节变性[10]。患有痴呆症的PD患者更有可能有肌阵挛，这可能是自发的，也可能是由动作引起的，通常是多灶的[10]。
帕金森病的其他类型的异动症
接受左旋多巴治疗的PD患者也可能有其他类型的异动症，包括刺激性异动症(SID)移植物引起的异动症(GID)。SID在接受丘脑底核(STN)-深部脑刺激(STN-DBS)手术的患者中已有报道。SID被认为是最佳导联放置的良好预后指标[14]。SID通常发生在术后1个月内。在一项研究中，对引起SID的16个电极(15例)的40个接触点进行了分析[15]。异动症最常见的部位是对侧下肢和肌张力障碍。在另一项研究中，179名STN-DBS患者中有4名患有SID[16]。这种类型的异动症也被标记为“脆性”的STN相关异动症。有趣的是，75例接受苍白球内侧(GPI)-DBS(GPI-DBS)治疗的患者中没有一例发生SID。1例发生SID的STN-DBS患者接受GPI-DBS治疗，成功地逆转了SID。GID是接受胎儿组织移植的PD患者在关期状态下出现的一种异常的异动症[17]。血清素能神经元被认为是介导了GID。在一项研究中，使用5-HT1A激动剂丁螺环酮，完全抑制了GID。
流行病学与危险因素
异动症发作时的症状更有可能从身体一侧开始，这首先是由运动症状引起的，但也可以从身体的其他部位开始，如颅颈区[19]。LID的患病率随着疾病和治疗时间的延长而增加，通常在服用左旋多巴后大约需要3-5年时间才能发展成异动症[图1]。在对100例左旋多巴治疗的PD患者进行的一项为期5年的研究中，49%的患者有异动症[20]。在另一项研究中，55%的PD患者在使用左旋多巴治疗6年后出现异动症[21]。有晚期PD症状的患者倾向于有更多的异动症。在一项研究中，Hoehn和Yahr(H和Y)分期为1或1.5的PD患者即使在10年后也没有出现运动并发症，而H和Y分期为4或5的PD患者中有60%有异动症「22」。
帕金森病患者左旋多巴诱发异动症的发生时间序列
有许多因素与PD患者的异动症有关。PD发病年龄、病程是最重要的影响因素。因此，在较小的年龄出现PD症状的患者发展为LID的风险最大。在一项研究中，70%在40~49岁之间出现PD症状的PD患者在治疗5年后出现异动症，而42%的PD患者在50~59岁之间出现PD症状[23]。左旋多巴累积剂量较高是发生LID的另一个危险因素。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，接受左旋多巴600 mg/d治疗40周的PD患者中，16.5%的患者出现异动症，而分别只有3.3%和2.3%的PD患者分别接受300 mg/d和150 mg/d的左旋多巴治疗[24]，据报道，避免脉冲刺激多巴胺受体的治疗方案可降低异动症的风险[24]。已有报道称，避免脉冲刺激多巴胺受体的治疗方案可降低异动症的风险[25]。预测因素由大到小依次为PD症状出现时年龄较小、左旋多巴使用率较高、体重较低、北美地区原住民、左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗、女性、更严重的统一PD评定量表(UPDRS)第II部分评分[25]。预测因素还包括更严重的UPDRS第III部分评分。发生异动症或剂末的风险与左旋多巴剂量密切相关。重要的遗传关联也被确定为一个危险因素，如DRD2和DRD2Taq1A多态性[26，27]。在一项研究中，DRD3p.S9G多态性与双相异动有关，而与剂峰异动无关[28]。研究表明，每日高剂量左旋多巴和较长的治疗时间与发生异动症的风险有关。然而，最近的一项研究提供了运动波动和异动症与疾病进展有关的证据。
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