抗菌药物不能雾化吸入？权威指南这样说

经气道雾化吸入抗生素属于「非主流」，并不适用于所有呼吸感染患者，其潜在的获益人群是全身用药疗效不满意的难治性肺部感染，如囊性纤维化（CF）、支气管扩张症、肺结核病、非结核分枝杆菌病、支气管肺曲霉病与呼吸机相关肺炎（VAP）等 [1]，本文主要探讨吸入抗菌药物（inhaled antibiotics, IA）在 VAP 中应用的利与弊。

目前人类已经进行后抗生素时代，细菌耐药问题日趋严重，已经成为持续性的全球危机，细菌耐药给 VAP 的治疗带来了严峻挑战。多重耐药（MDR）菌感染、慢性感染，特别是碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）感染的增多，使肺部感染时气道内抗感染药物的应用重获重视。

吸入抗生素应用于临床充满争议，同样又在争议中不断探索前行。

2016 年美国 IDSA/ATS 成人 HAP/VAP 管理指南 [2]

• 仅对氨基糖苷类或多黏菌素类敏感的 G-菌所致 VAP，建议采用吸入联合全身抗菌药物治疗（弱推荐，非常低质量证据）；

• 仅对多黏菌素类敏感的不动杆菌属所致 HAP/VAP，建议在静脉使用多黏菌素类的基础上辅以吸入黏菌素（弱推荐，低质量证据）；

• 仅对多黏菌素类敏感的耐碳青霉烯类的病原菌所致 HAP/VAP，建议在静脉使用多黏菌素类的基础上辅以吸入黏菌素（弱推荐，低质量证据）。

2017 年欧洲 ESCMID 意见书：雾化抗生素治疗成人 VAP[3]

总体来说，避免在临床实践中使用吸入抗菌药物（氨基糖苷类或多黏菌素类），因有效性证据水平较弱，且有高潜在的不良反应事件（特别是呼吸并发症）被低估。

2018 年中国 HAP/VAP 诊治指南 [4]

在同时符合以下情况时, 可尝试在全身抗菌治疗的基础上联合吸入性抗菌药物治疗：

（1）HAP/VAP 是由 MDR 肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等所致；（2）单纯全身用药肺炎部位药物分布不足，疗效不佳；（3）选择的拟吸入的抗菌药物对致病菌敏感 (弱推荐，高证据等级)。

欧美指南意见存在较大的矛盾分歧，而中国指南与美国指南是「同一战线」的，本文重点复习吸入抗菌治疗的利弊，探讨仍需要跨越的鸿沟及对未来的展望。

The Good

当前细菌耐药形势日趋严重，国内外的研究结果均表明，若 VAP 病原菌为多重耐药（multi-drug resistant，MDR）或全耐药（pan-drug resistant，PDR) 病原菌，归因病死率可高达 38.9%～60.0% [4]。与此同时抗生素新药研发严重滞后，针对耐药菌只能挖掘目前已有抗生素的潜力而「老药新用」，比如 PK/PD（增加剂量，增加给药次数并延长输注时间），再比如另辟蹊径改变抗生素使用途径，通过吸入途径让药物直达靶器官。

在 MDR 或 PDR 鲍曼、铜绿和耐碳青霉烯的肠杆菌（CRE）等 MIC 升高的 G-菌感染情况下，即便使用最高剂量及优化给药方案，但仍有相当部分的患者（如脓毒症）感染部位浓度不足；VAP 等危重肺部感染时，由于肺实变区域灌注不足，常难以获得有效浓度 [5]。

肺部感染时气道内脓性分泌物或需要更高的局部药物浓度，需要 >10-25 倍的 MIC（最低抑菌浓度）[6]，这对于常规静脉用抗生素来说是一个不可能完成的任务；而且氨基糖苷类和多黏菌素类在血液中的浓度或可接近不动杆菌或铜绿假单胞菌的 MIC，但这两类有药代动力学的「短板」，在靶器官肺与气道内渗透性较差，局部药物浓度较低，很难达到治疗浓度，而再增加静脉用剂量其毒副作用风险增加，比如肾毒性，基于以上考虑，联合吸入药物或有裨益，当然这也是不得已而为之。

2016 年美国指南进行了系统回顾，发现 VAP 吸入+静脉使用抗生素可改善治愈率，且无肾毒性等其它有害反应。

The Bad

理想很丰满，但现实有点残酷，2016 年美国指南专家组是综合考虑了吸入治疗对 MDR 感染 VAP 治愈率改善的获益，同时也考虑了其它负面影响，如未能降低死亡率，增加经济负担与抗生素耐药等，所以最后指南得出了弱推荐、证据质量非常低的结论。联合吸入治疗并没有降低死亡率，而降低死亡率这才是「硬指标」，才是临床研究的主要终点，才是治疗的终极目标，不管黑猫白猫抓住老鼠才是好猫，看来联合吸入治疗并没有「抓住老鼠」。

我国目前尚无供雾化吸入的抗菌药物制剂，临床大多将静脉制剂替代雾化制剂使用，这种用法存在一定的安全隐患，静脉制剂中可能有防腐剂等辅料，可能会刺激呼吸道。

雾化吸入给药不良反应较小，最常见的呼吸道合并症是支气管痉挛，也有报道出现脉氧一过性的降低，应严密观察及时处置。

抗菌药物雾化吸入有可能造成周围环境暴露，可能诱导菌群改变与耐药基因传播，同时雾化吸入后呼出的气溶胶有无可能增加 MDR 或 CRE 的院内传播风险，增加感控压力，这也值得思考关注。

The Ugly

缺乏高质量的临床研究，目前已有研究存在很多缺陷，其结论难以完全信服：

（1）各研究样本量均较小；

（2）目前临床研究的异质性非常高，包括观察人群、雾化装置、临床指证、抗生素各类与剂量以及同时使用的静脉抗生素的种类，最终很难形成一个强有力的结论；

（3）无论在床旁还是在实验设计环节，是感染还是定植很难界定 [7]，如果定植患者被误认为真正的感染并纳入临床试验，必然严重影响实验结论的准确性；

（4）HAP/VAP 患者急性心衰肺水肿肺瘀血并不少见，与肺部感染的症状体征与影像学有重叠，临床有时很难鉴别，最后是抗感染还是心衰治疗起效，的确很难完全厘清，如果这类患者纳入了临床试验，势必增加偏倚；

雾化吸入用药尚未规范化 [8]，给药途径与用药方案差异较大，这可能是目前面临的最大挑战之一，具体表现为以下几方面：

（1）呼吸机参数调节方面：雾化吸入时建议关闭湿化，使用容量控制，避免或减少出现湍流（使用内壁光滑的管路，避免折角）以及合适的呼气时间；

（2）雾化装置的选择，目前振动筛孔雾化器在药物输送方面并没有显示其优越性，有效性与安全性数据不足，而射流雾化器仍需进一步的临床验证；

（3）吸入抗生素的剂量远未统一。

超说明书用药的风险，药品说明书是临床医师处方的最重要依据，临床应用中不断有新的发现与积累，而药物临床试验周期长、药品说明书更新往往滞后于临床实践的发展，所以超说明书用药有一定的科学性与合理性。吸入抗生素有一定的理论基础与临床积累，有客观需求，但国内几乎没有专用抗生素雾化吸入制剂，由此造成的超说明书用药肯定存在隐患，应注意以下几点 [9]：

（1）严格掌握适应证，必须有合理的医学证据支撑，动态权衡获益与风险，保障患者利益最大化；

（2）超说明书用药须经所在医疗机构药事管理与药物治疗学委员会和伦理委员会批准并备案后方可实施；

（3）患者、家属有知情权，并尊重其自主决定权。

总结

1. 目前认为由 MDR 肺克、铜绿或鲍曼等引起的 VAP，如果药敏结果显示仅对氨基糖苷类和多黏菌素类敏感，建议同时静脉和雾化吸入抗菌药物；

2. 雾化吸入抗生素是非常规用法，并不适用于所有呼吸感染患者，应严格掌握适应症；

3. 超说明书用药应该权衡获益与风险，充分沟通并完善手续，避免法律风险；

4. 吸入抗生素存在客观需求与一定的理论实践基础，但其有效性与安全性仍需深入评价，迫切需要开展长时程、大样本、高质量的 RCTs；

5. 吸入抗生素治疗充满争议，但又在争议中不断探索前行。

排版：Rabbit

责编：飞腾

投稿：[e-mail]

参考文献：

[1] 施毅. 完善和规范抗感染药物经气道应用——答复 ' 关于抗菌药物雾化吸入的困惑 '[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2020, 43(11):985-987.

[2] Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, Napolitano LM, O'Grady NP, Bartlett JG, Carratalà J, El Solh AA, Ewig S, Fey PD, File TM Jr, Restrepo MI, Roberts JA, Waterer GW, Cruse P, Knight SL, Brozek JL. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin Infect Dis. 2016 Sep 1;63(5):e61-e111. doi: 10.1093/cid/ciw353. Epub 2016 Jul 14. Erratum in: Clin Infect Dis. 2017 May 1;64(9):1298. Erratum in: Clin Infect Dis. 2017 Oct 15;65(8):1435. Erratum in: Clin Infect Dis. 2017 Nov 29;65(12):2161. PMID: 27418577; PMCID: PMC4981759.

[3] Rello J, Solé-Lleonart C, Rouby JJ, Chastre J, Blot S, Poulakou G, Luyt CE, Riera J, Palmer LB, Pereira JM, Felton T, Dhanani J, Bassetti M, Welte T, Roberts JA. Use of nebulized antimicrobials for the treatment of respiratory infections in invasively mechanically ventilated adults: a position paper from the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Clin Microbiol Infect. 2017 Sep;23(9):629-639. doi: 10.1016/j.cmi.2017.04.011. Epub 2017 Apr 13. PMID: 28412382.

[4] 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南 (2018 年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2018, 41(4): 255‐280. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001‐0939.2018.04.006.

[5] 瞿介明, 刘岽, 张静. 下呼吸道抗菌药物局部用药的现状及进展 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2017, 40(008):564-568.

[6] Gil-Perotin S, Ramirez P, Marti V, Sahuquillo JM, Gonzalez E, Calleja I, Menendez R, Bonastre J. Implications of endotracheal tube biofilm in ventilator-associated pneumonia response: a state of concept. Crit Care. 2012 May 23;16(3):R93. doi: 10.1186/cc11357. PMID: 22621676; PMCID: PMC3580639.

[7] Paterson DL, Rogers BA. How soon is now? The urgent need for randomized, controlled trials evaluating treatment of multidrug-resistant bacterial infection. Clin Infect Dis. 2010 Dec 1;51(11):1245-7. doi: 10.1086/657243. Epub 2010 Oct 25. PMID: 20973726.

[8] Sweeney DA, Kalil AC. Why don't we have more inhaled antibiotics to treat ventilator-associated pneumonia? Clin Microbiol Infect. 2019 Oct;25(10):1195-1199. doi: 10.1016/j.cmi.2019.04.018. Epub 2019 Apr 26. PMID: 31035015.

[9] 中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会药品风险管理组. 超说明书用药专家共识 [J]. 药物不良反应杂志,2015,17(12):101-103.