基因检测无突变无药用？你可能只是没检测EGFR融合而已
EGFR野生型患者盲试靶向药总体有效率很低，但总有少数幸运儿有效，这些幸运儿盲试有效除了因为肿瘤异质性和检测技术不足，也有可能是他们携带了一些罕见的EGFR变异，而这些罕见变异在进行基因检测时被忽略掉，尤其是只能检测有限位点的PCR检测更容易忽略掉这些罕见变异。
EGFR融合是近年新发现的可进行靶向治疗的EGFR基因变异，然而很多基因检测并不包含EGFR融合，因此患者可能错失靶向治疗机会。
多药耐药疑无路，发现新靶点绝处逢生
这是JTO报道的一个美国真实病例，患者是一名62岁从不吸烟女性，被诊断为肺腺癌，基因检测结果为EGFR、ALK基因无变异。
注意：这位患者的检测方式是肿瘤组织的EGFR热点区域测序（，就是说检测的是那些已知的致癌位点。
由于没有检出可靶向治疗的基因异常，那这位患者就接受了标准的培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗6周期化疗，在维持治疗4周期后疾病进展，患者转为纳武利尤单抗（O药）治疗。
患者接受了6周期O药治疗后，出现胸腔积液和脑转移，疾病再次进展。患者确诊肺癌以来进行过3次血液NGS液体活检，均未检出可靶向治疗的基因异常。因此患者在O药耐药后只好接受单药多西他赛化疗，但患者只接受了一剂多西他赛就出现肺炎同时疾病进展，最终出现呼吸衰竭，患者难道就这样交代了？
天无绝人之路，这次患者的胸腔积液送到了Foundation Medicine（美国一个非常牛的基因检测公司）进行检测，发现了EGFR-RAD51融合。根据文献报道，这个EGFR-RAD51融合是可以靶向治疗的，医生当机立断就给患者上了阿法替尼，剂量40mg，每天口服一次。这个阿法替尼副作用还是厉害，因为患者腹泻太厉害，医生就将阿法替尼的剂量调整为30mg，每天口服一次，但无论如何，患者的病情稳定下来了，并保持稳定至少6个月。
那这个EGFR-RAD51融合是怎么回事？为什么难以检测？
EGFR融合是个什么鬼？
基因融合的意思是两个基因结合在一起，EGFR融合就是EGFR基因跟其他基因结合在一起，与EGFR基因融合在一起的基因则被称为伴侣基因，EGFR-RAD51融合的意思是EGFR基因与伴侣基因RAD51融合。体外研究显示，EGFR-RAD51融合是致癌的。
根据国外基因组项目数据，EGFR融合的检出率为0.05％至0.13％， 这些EGFR融合患者92％是腺癌; 61.5％是女性，主要是非吸烟者，55％是EGFR-RAD51融合。
值得注意的是EGFR-RAD51融合仅在Foundation Medicine项目的患者中观察到，这可能是因为EGFR-RAD51融合的基因断点位于EGFR内含子24和25内，而其他项目采取的检测法多数没有检测该区域。
图一 国外不同基因组项目中EGFR融合的检出率。
依据国外病例报道EGFR-RAD51融合和EGFR – PURB融合均可靶向治疗，一代靶向药如厄洛替尼，二代靶向药阿法替尼均有成功治疗的病例，EGFR-RAD51融合患者接受厄洛替尼治疗持续时间最长达20个月。此外体外研究显示，西妥昔单抗（爱必妥）这样的单抗类EGFR靶向药也能有效抑制EGFR-RAD51融合肺癌细胞增殖。
图二 体外研究显示厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼、西妥昔单抗均可抑制EGFR-RAD51融合肺癌细胞增殖。
中国也有EGFR-RAD51融合病例
目前已有2例来自中国的EGFR-RAD51融合病例报道。首例是2017年报道，患者通过NGS检测检出EGFR-RAD51融合，患者接受厄洛替尼治疗，疗效良好。第二例EGFR-RAD51融合病例是2018年报道，患者接受埃克替尼治疗，无进展生存期超过15个月。
更全面的基因检测，更精准的靶向治疗
过往研究表明，约3%~10%的EGFR野生型的患者对EGFR靶向治疗有应答，也就说明此类患者中仍然存在部分EGFR罕见变异。由于PCR检测不能检测出未知的EGFR变异，一些可靶向治疗的EGFR罕见变异患者是PCR检测无法筛选出来的。因此NGS这类更全面的基因检测手段的临床应用能最大限度提高靶向治疗的精准度，为患者带来最大的获益。
参考资料：
1、Luis E. Raez et al. EGFR-RAD51 Fusion: A Targetable Partnership Originated from the Tumor Evolution?
https://www.jto.org/article/S1556-0864(17)32810-1/fulltext
2、Kartik Konduri et al. EGFR Fusions as Novel Therapeutic Targets in Lung Cancer.
https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/6/6/601
3、You-cai Zhu et al. EGFR-RAD51 fusion variant in lung adenocarcinoma and response to erlotinib: A case report.
https://www.lungcancerjournal.info/article/S0169-5002(17)30598-6/fulltext
4、Yan Guan et al. Effectiveness of EGFR‐TKIs in a Patient with Lung Adenocarcinoma Harboring an EGFR‐RAD51 Fusion.
http://theoncologist.alphamedpress.org/content/early/2019/05/07/theoncologist.2018-0732.abstract
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