【综述】颅骨软骨样肿瘤

《Head and Neck Pathology》 杂志2020年3月刊载[14(1):83-96.]加拿大The Ottawa Hospital/University of Ottawa的A N Flaman, J K Wasserman, D H Gravel, B M Purgina 撰写的综述《软组织特刊：颅骨软骨样肿瘤。Soft Tissue Special Issue: Chondroid Neoplasms of the Skull》（doi: 10.1007/s12105-019-01091-5.）。

临床上，放射影像学上和病理学上，因为在各自领域的特征重叠，诊断颅骨软骨样肿瘤具有挑战性。使病理学家面临的问题更加复杂的是，良性和恶性软骨病变在形态学、免疫表型和分子遗传学上也有显著的重叠，而这些病变中的大多数在常规外科病理实践中很少遇到。这些因素都导致对这些病变作诊断很困难，突显出放射影像学-病理相关性在诊断中的重要性。

本综述旨在为外科病理学家提供一些最常见的颅骨软骨样肿瘤的最新进展，包括以下病变:软骨黏液样纤维瘤、滑膜软骨瘤病、软骨肉瘤及其变异、脊索瘤及其变异。对于每一项这些病变，鉴别诊断和有用的辅助检查将在广泛的原发性和继发性病变的背景下进行讨论。

介绍

因为良性和恶性病变经常包括在临床、放射学和病理鉴别诊断中，颅骨软骨样肿瘤（Chondroid neoplasms of the skull）具有挑战性；因此，多学科的投入对做出正确诊断至关重要。由于颅骨的解剖限制和较早的症状学，大多数头颈部恶性肿瘤比其他部位的恶性肿瘤更早得到诊断。对于良性和低度恶性肿瘤，完全切除通常是有效的。然而，解剖学上的限制可能使不可能手术切除，恶性肿瘤有复发的倾向。这篇文章将回顾一些最常见的颅骨软骨样肿瘤的病理特征和鉴别诊断，包括滑膜软骨瘤病、软骨粘液样纤维瘤、软骨肉瘤和脊索瘤（synovial chondromatosis, chondromyxoid fibroma, chondrosarcoma, and chordoma.）。

滑膜软骨瘤病（Synovial Chondromatosis）

概述

颅骨只有两类滑膜关节（synovial joints），关节透明软骨和滑膜组织（articular hyaline cartilage and synovial tissue），寰枕关节和颞下颌关节(TMJ)（the atlanto-occipital joint and the temporomandibular joint ；头颈部滑膜软骨瘤病(synovial chondromatosis ，SC)仅在后者有报道。典型的患者表现为颞下颌关节活动受限（limited motion of the TMJ），下颌骨偏斜（deviation of the mandible），下颌疼痛（jaw pain），有时耳前区和外耳道肿胀（swelling in the preauricular region and external auditory meatus ）。滑膜软骨瘤病（SC）可发生恶性转变为软骨肉瘤，据报道其恶性转化率高达5 - 10%，但在颞下颌关节（TMJ）仅有3例报道。SC通过滑膜上皮化生发展（postulated to develop through metaplasia of the synovium），分为原发性和继发性。在原发性SC中，新出现的证据显示，超过50%的患者以及75%来源自滑膜软骨瘤病中的软骨肉瘤在FN1和ACVRA2基因中出现复发性重排（recurrent rearrangements）。继发性滑膜软骨瘤病出现在关节病的背景下（the setting of arthropathy）。

病理特征

组织学上，滑膜软骨瘤病由多个起源于滑膜的分化良好的软骨结节（well-differentiated cartilaginous nodules）组成，关节间隙有或无松散的软骨体（with or without loose cartilaginous bodies in the joint space）。结节由温和的软骨细胞（bland chondrocytes）组成，位于软骨基质的腔隙内（lacunae within a chondroid matrix）(图1)。偶尔，可以看到疏松的黏液基质和软骨内骨化（a looser myxoid matrix and endochondral ossification）。有时可以看到不典型特征，如富细胞性（hypercellularity），细胞学细节增加（increased cytologic detail），细胞核深染（hyperchromatic nuclei,），散在的双核软骨细胞（scattered binucleate chondrocytes），甚至有丝分裂活性增加（even increased mitotic activity）(图1b和c)。

图1滑膜软骨瘤病(SC)的组织学特征和鉴别诊断。a滑膜下成熟软骨结节，有局灶性骨化。b裂隙内成熟的软骨细胞，有局灶性轻度不典型特征，包括双核(箭头)。c局灶性富细胞性类似软骨肉瘤。d鉴别诊断:骨软骨瘤。软骨膜排列整齐(从上到下)，软骨帽向更深层细胞，软骨内骨化类似生长板，以及髓腔增多。放射影像学显示骨软骨瘤与正常骨之间的髓腔连续性。(a-d，苏木精和伊红)

放射影像学特点

颞下颌关节（TMJ）间隙的影像学是诊断的关键。环口放射线影像检查(panorex）可显示髁突头和/或关节窝的不对称（asymmetry of the condylar heads and/or glenoid fossa）。在软骨内成骨和/或钙化的患者中，CT扫描的特点表现为在下颌骨髁突头上方（superior to the mandibular condylar head）多发、小的、圆形射线不透明（radio-opacities ）。在无钙化/骨化（absence of calcification/ossification,）的情况下，MRI通常能更好地显示，在扩大的关节间隙和关节囊内可见大量软骨样结节，并伴有关节积液（numerous chondroid nodules in an expanded joint space and capsule with joint effusions）。在较晚期的滑膜软骨瘤病患者中，CT扫描可显示包含颅底的，甚至向颅内延伸的骨侵蚀（bony erosion）。

鉴别诊断

涉及颞下颌关节并参与滑膜软骨瘤病鉴别诊断的软骨病变包括软骨瘤、骨软骨瘤、软骨黏液样纤维瘤、腱鞘巨细胞瘤和软骨肉瘤（chondroma, osteochondroma, chondromyxoid fibroma, tenosynovial giant cell tumor, and chondrosarcoma）。软骨瘤在颌骨/颅面骨（the jaw/craniofacial bones）极其罕见。头颈部软骨瘤或内生软骨瘤（chondroma or enchondroma in the head and neck）的诊断仅应考虑为小(<1厘米)，临床无明显病变，无任何令人担忧的放射影像学特征。有报道称颞下颌关节骨软骨瘤（Osteochondromas of the TMJ ）累及下颌骨的冠状突（the coronoid processes）和髁突（the condylar processes）。这些良性病变表现为皮质和髓质骨的外生性生长（exophytic outgrowths of the cortical and medullary bone ），并覆盖有软骨帽（an overlying cartilaginous cap）(图1d)。透明软骨帽（hyaline cartilaginous cap）的显微镜表现很有特色，软骨细胞呈线性排列，类似骨骺（epiphysis）的镜下表现。影像学上，骨软骨瘤显示病变基底部和受累骨髓腔之间（between the base of the lesion and the medullary cavity of the affected bone）的连续性。腱鞘巨细胞瘤（Tenosynovial giant cell tumor）很少发生在颞下颌关节（TMJ），其临床症状与SC相似，可能表现为软骨样化生（chondroid metaplasia），通过小型活检仅采集软骨样成分进行鉴别诊断（differential diagnosis on a small biopsy in which only the chondroid component is sampled）。诊断线索可能包括组织细胞样单核细胞的增殖（proliferation of histiocyte-like mononuclear cells），伴或不伴巨细胞、泡沫巨噬细胞和/或含铁血黄素（with or without giant cells, foamy macrophages, and/or hemosiderin）。

在滑膜软骨瘤病（SC）的鉴别诊断中，最重要的实体是软骨肉瘤，因为经常有重叠的组织学特征，如细胞结构增加（increased cellularity），细胞学细节增强（enhanced cytologic detail），双核软骨细胞（binucleate chondrocytes），甚至偶尔有丝分裂（even occasional mitoses）。然而，软骨样肿瘤的恶性标准只适用于骨的中央软骨样肿瘤（central chondroid neoplasms in bone）。根据Bertoni等人的研究，可能有助于区分软骨肉瘤和滑膜软骨瘤病的显微镜特征包括排列成片状的非典型性软骨细胞、粘液样基质、有丝分裂活性增加、核拥挤、结节周围细胞核纺锤形、坏死，以及最重要的渗透性生长模式，特别是骨小梁浸润（atypical chondrocytes arranged in sheets, myxoid matrix, increased mitotic activity, nuclear crowding, spindling of the nuclei at the periphery of the nodules, necrosis and, most importantly, permeative growth pattern, particularly infiltration of bony trabeculae）。影像的相关性和骨外位置的识别（Correlation with imaging and recognition of the extraosseous location ）对于防止过度诊断软骨肉瘤（over-diagnosing chondrosarcoma ）也至关重要。最终，即使广泛的多学科加入，由于这些病变的罕见性，滑膜软骨瘤病和滑膜软骨肉瘤之间的鉴别可能是不可能做到的。

软骨粘液样纤维瘤（Chondromyxoid Fibroma）

概述

软骨黏液样纤维瘤(Chondromyxoid fibroma, CMF)是一种良性软骨样肿瘤，占所有软骨瘤的不到1%，在头颈部少见报道，累及颞骨、副鼻窦、鼻中隔、和颅底（temporal bone, paranasal sinuses, nasal septum, and skull base）等部位。根据解剖部位的不同，患者出现的症状可能包括耳鸣、头痛、疼痛、听力丧失、眩晕、视觉障碍和鼻塞（tinnitus, headaches, pain, hearing loss, vertigo, visual disturbances, and sinonasal congestion.）。

病理特征

显微镜下，软骨黏液样纤维瘤（CMF）由均匀纺锤形或星状细胞的小叶增殖组成（consists of a lobular proliferation of uniform spindled or stellate cells ），黏液背景下可见明显的嗜酸性胞浆（prominent eosinophilic cytoplasm set in a myxoid background）(图2)。肿瘤细胞通常集中在小叶周围（the neoplastic cells are concentrated at the periphery of the lobules），中央区呈现细胞减少（the central area appearing hypocellular）(图2a)。破骨细胞样巨细胞（Osteoclast-like giant cells）也集中在周围。在约三分之一的患者中可见散在的粗大钙化灶（Scattered coarse calcifications）(图2c)。尽管对其这样命名（Despite its nomenclature），真正的伴透明软骨的软骨分化（true cartilaginous differentiation with hyaline cartilage ）是罕见的，如果发现，只是一个局灶特征。可见罕见的不典型细胞；然而，未发现明显的多形性或高级别特征（significant pleomorphism or high-grade features ）。

放射影像学特点

典型的影像学表现为边界清晰的溶解性病变，边缘硬化，边界呈扇形或分叶状。可能存在皮层扩张。大约10%的患者有病灶内钙化的证据。

鉴别诊断

软骨黏液样纤维瘤（CMF）最重要的鉴别诊断是软骨肉瘤和软骨母细胞瘤（chondrosarcoma and chondroblastoma）。常规玻璃样型软骨肉瘤（Conventional hyaline type chondrosarcoma）通常不与软骨黏液样纤维瘤（CMF）鉴别；透明软骨（hyaline cartilage）在软骨黏液样纤维瘤（CMF）中很少见，即使有也通常只在局灶中发现。然而，在有限的活检中，常规黏液样型软骨肉瘤（conventional myxoid type chondrosarcoma）可能被误认为软骨黏液样纤维瘤（CMF）。有助于区分两者的特征是，在黏液型软骨肉瘤（myxoid type chondrosarcoma）中存在玻璃样软骨区域和进袭性特征（hyaline type cartilaginous areas and aggressive features），如骨小梁浸润和软组织扩展（infiltration of bone trabeculae and soft tissue extension），而在软骨黏液样纤维瘤（CMF）中只有罕见的玻璃样软骨和与相邻骨有局限的边界（only rare hyaline cartilage and a circumscribed border with adjacent bone）。

存在破骨细胞样巨细胞（osteoclast-like giant cells），缺乏显著的异型性（lack of significant atypia），存在微小或未成熟的软骨（minimal or no mature cartilage ），提高了对软骨母细胞瘤（chondroblastoma）的诊断考虑，这种病变最常发生在管状骨的骨骺区（in the epiphyseal region of tubular bones）。然而，软骨母细胞瘤含有大量均匀的卵形细胞（a uniform population of ovoid cells），细胞核裂隙或沟槽，胞浆边界清晰，（clefted or grooved nuclei and distinct cytoplasmic borders）。而软骨黏液样纤维瘤（CMF）病变细胞有纺锤形核或星形核（spindled or stellate nuclei）。软骨母细胞瘤也表现为存在“鸡笼铁丝网（chicken-wire）”状钙化,而钙化是粗大的,只是偶尔出现在CMF中(图2 b, c, d)。

图2.软骨黏液样纤维瘤(CMF)的组织学特征及鉴别诊断。a低倍镜示小叶，小叶周围有细胞凝聚。b鉴别诊断:软骨母细胞瘤。相似的小叶形态，但更明显的破骨细胞样巨细胞和钙化。c CMF中的粗大钙化vs d软骨母细胞瘤中的细的、“鸡笼铁丝网样”钙化。e CMF的肿瘤细胞具有温和的纺锤形核，嗜酸性胞浆驻留在黏液样间质中。f鉴别诊断:多形性腺瘤(PA)。温和的纺锤形肌上皮细胞和软骨黏液样基质类似于CMF。在这个间质丰富的病例中，导管成分(箭头)稀疏，这在小的活检中可能是一个挑战。在PA中，影像学成像对于确定骨内位置(CMF)vs大、小唾液腺或泪腺内PA至关重要。(a-f，苏木精和伊红)

罕见的是,根据解剖位置,磷酸盐尿性间质肿瘤（phosphaturic mesenchymal tumor）,脊索瘤,多形性腺瘤（pleomorphic adenoma）可能进入软骨黏液样纤维瘤（CMF）的鉴别诊断。磷酸盐尿性间质肿瘤(PMT)是非常罕见的，但由于存在短梭形细胞、破骨细胞样巨细胞和类似CMF的钙化，可以进入鉴别诊断。然而，临床和放射影像学的相关性可能有助于区分两者；PMT更常见于软组织而非骨骼，在大多数患者中表现为骨软化。其也表现为血管外皮细胞瘤样的血管模式（hemangiopericytoma-like vascular pattern），并且经常呈现低劣的基质钙化（grungy matrix calcification），而不是散在的粗大钙化（discrete coarse calcifications ）。最常见的是脊索瘤表现为肿瘤细胞小叶嵌在粘液样或软骨样基质中（lobules of tumor cells embedded in a myxoid or chondroid matrix）。肿瘤细胞，包括多房性空泡细胞（multivacuolated physaliferous cells），呈绳状排列，与CMF不同。多形性腺瘤（Pleomorphic adenoma）显示肿瘤细胞嵌于软骨粘液样间质（tumor cells embedded in a chondromyxoid stroma ），但导管成分通常很容易识别，与CMF相区别(图2f)。此外，多形性腺瘤（Pleomorphic adenoma）和脊索瘤均可通过细胞角蛋白(CK)免疫组化染色以及在brachyury（鼠短尾突变体表型）脊索瘤情况下与CMF区分。

软骨肉瘤

软骨肉瘤是仅次于骨肉瘤的第二常见骨肉瘤。高达12%发生在头部和颈部，几乎一半发生在颌骨和颅面骨（the jaw and craniofacial bones），大约四分之一发生在喉部骨化软骨（the ossified cartilages of the larynx），其余的发生在其他部位。颌软骨肉瘤（gnathic chondrosarcoma）最常见的部位是上颌骨（the maxilla）；在下颌骨（the mandible），最常累及骨联合（the symphysis）、冠状突和髁突（coronoid process, and condyle），在体内少见。

常规软骨肉瘤如果是新生的（arise de novo），没有预先存在的病变（no pre-existing lesion），则被归类为原发性软骨肉瘤。继发性常规软骨肉瘤是由包括骨软骨瘤（osteochondroma）在内的原有病变引起的，特别是在Ollier病和Maffuci综合征（Ollier disease and Maffuci syndrome）的多发性骨软骨瘤和内生软骨瘤（multiple osteochondromas and enchondromas ），或如上所述，罕见的滑膜软骨瘤（synovial chondromatosis）中。颅面软骨肉瘤（Craniofacial chondrosarcomas）往往发生在较年轻的患者中，约三分之一的患者发生在40岁以下的患者中。间叶细胞软骨肉瘤（Mesenchymal chondrosarcoma）是一种罕见的亚型，也发生在较年轻的患者中，发病高峰在20至30岁。表1总结了颅骨软骨肉瘤的临床和病理特征。

表1 颅骨软骨肉瘤

部位	次部位	年龄	性别	病理特点	预后
颌骨和副鼻窦	上颌骨/上颌窦：44.6%； 其他副鼻窦：41.6%； 下颌骨：7.7-10.7%	平均：41.6岁； 范围：15-88岁	男：女=1:1	平均大小：4.0cm; 大多为常规型： 1级：65% 2级：30% 3级：5% 变体： 透明细胞：1-2%； 细胞去分化：<1%； 间叶细胞：8%	常规型： 局部复发率：33.3%； 转移率： 约5%； 总体生存率：5年：80.7%； 10年：65.3%； 间叶细胞性： 局部复发率：34.8%； 总体生存率：5年：59.1-82%； 10年：55%；
颅底	颞枕连接：66%； 斜坡：28%； 蝶筛骨：6%	平均：39岁； 范围：10-79岁	男：女=1:1	平均大小：>6.0cm; 大多为常规型： 1级：51% 2级：49% 3级：无 变体： 区分化：<1%	常规型： 局部复发率：<1.5%; 总体生存率： 5年：82-99%； 10年：50% 间叶细胞性： 总体生存率： 5年：62% 10年：22%

病理特征

大体检查，常规软骨肉瘤为灰白色分叶状肿块，类似透明软骨，骨膨胀，并渗透骨髓腔（On gross examination, conventional chondrosarcoma is a greyish-white lobulated mass that resembles hyaline cartilage, expands the bone, and permeates through the marrow space.）。可能有皮质破裂的区域并浸润到邻近的软组织。散在的钙化斑点形成砂砾状结构，并可出现粘液样和囊性变性（Scattered calcified flecks impart a gritty texture and there may be areas of myxoid and cystic degeneration. ）。显微镜下，常规软骨肉瘤细胞增多，双核软骨细胞增多，软骨小叶排列紊乱，骨渗透，小梁破裂或延伸至骨膜外（conventional chondrosarcoma demonstrates increased cellularity, more than occasional binucleate chondrocytes, a disorganized arrangement of cartilaginous lobules, and permeation through bone with disruption of the trabeculae or extension beyond the periosteum）(图3a)。与正常的致密软骨细胞相比，细胞学细节增强（enhanced cytologic detail compared to normal pyknotic chondrocytes）:胞浆和细胞核更丰富，染色质开放，核仁可见，核膜不规则（more abundant cytoplasm and nuclei with open chromatin, visible nucleoli, and irregular nuclear membranes.）。常规软骨肉瘤有两种形态学变异（morphologic variants）:玻璃样型，不典型软骨细胞位于腔隙内，被玻璃样基质包围(图3b)；黏液型，星形不典型软骨细胞漂浮在泡沫状黏液基质中（myxoid type with stellate atypical chondrocytes floating in a frothy mucinous matrix）(图3c)。表2总结了常规软骨肉瘤和变异体的分级[。软骨肉瘤的其他组织学变异，包括去分化（dedifferentiated ）(图3d)、透明细胞性（clear cell ）(图3e)和间叶细胞性(图3f)（ mesenchymal ），总结在表3中。免疫组织化学(IHC)在诊断软骨肉瘤中有小的好处,除了区分软骨肉瘤（chondrosarcoma）与软骨样脊索瘤（chondroid chordoma）,肉瘤样癌（sarcomatoid carcinoma）与伴软骨肉瘤去分化（chondrosarcomatous differentiation）,以及尤其是如果活检材料仅包含未分化的部分，对间质性软骨肉瘤（mesenchymal chondrosarcoma）的诊断检查。S100在良性和恶性软骨肿瘤中均呈阳性。

表2软骨肉瘤组织学分级
低级别 包括透明细胞软骨肉瘤(1级)和粘液样软骨肉瘤(2级)	1级（也称为不典型软骨样肿瘤）	非典型软骨细胞，胞浆丰富，细胞核小而深;腔隙多核;轻度至中度细胞密度;没有有丝分裂;主要是透明矩阵
	2级	不典型，中等大小的软骨细胞，有较多有囊泡的核；有丝分裂计数<2/ 10 高倍镜视野；大细胞性；大量的黏液样基质
高级别 包括间叶软骨肉瘤（3级）	3级	大细胞;有多形性细胞核的不典型软骨细胞;有丝分裂计数≧2/ 10 HPFs;粘液样或纺锤形基质(外周细长)
	去分化软骨肉瘤
HPF:高倍镜视野

表3.不常见的软骨肉瘤组织学类型。

	去分化	间叶细胞	透明细胞
流行病学	出现在10 - 15%的中央型常规软骨肉瘤，但在不到1%的头颈部软骨肉瘤中出现	占头颈部软骨肉瘤的8.8%	2%的所有软骨肉瘤，头颈位置的占5%
位置	与常规型一样（上颌、喉）	颌	一半患者在喉部
		1/3骨外的（脑膜的）
级别	3	3	1
低级别、透明型 常规成分	有，非软骨性.高级别肉瘤	有，有高级别未分化成分	有些有，常缺乏软骨性基质
组织学特点	去分化成分：	未分化成分：	透明细胞成分：
	突然转变为非软骨性高级别肉瘤	小的，圆形到卵圆形的肿瘤细胞，细胞核深染，核仁不明显，胞浆极少	片状生长
	最常见的是未分化的多形性肉瘤或骨肉瘤	血管外皮细胞瘤样的血管模式	丰富透明到嗜酸性的细胞质
			定义明确的良好的胞质边界
			小的，位于中央的核，有最小的异型性
			罕见有丝分裂计数
			肿瘤细胞间未成熟骨交织的形状不规则的小梁(常见)

图3软骨肉瘤的组织学特征和变异。a低级别常规软骨肉瘤的皮质破裂和软组织扩张(箭头)，诊断为恶性。b低级别透明样常规软骨肉瘤，常有双核软骨细胞(箭头)，细胞学细节轻度增加。c黏液型常规软骨肉瘤(2级)，伴泡沫状黏液基质中的不典型星形软骨细胞。可见双核软骨细胞(箭头)。d在高分化和去分化成分之间突然转变的去分化软骨肉瘤(箭头)。去分化成分为伴位于纤维背景下多形性梭形细胞的未分化的多形性肉瘤(插图)。e透明细胞软骨肉瘤，细胞边界明显，胞浆透明，交织骨骨刺。f间质软骨肉瘤，未分化的蓝色小圆细胞间有软骨小叶。如果仅采集未分化成分，这种病变在诊断上具有挑战性。(a-f，苏木精和伊红)

复杂的细胞遗传学事件是常规软骨肉瘤的特征。在包括内生软骨瘤和骨膜软骨瘤的良性软骨性肿瘤（in both benign cartilaginous tumors, including enchondroma and periosteal chondroma），以及中央性和外周常规和去分化软骨肉瘤中都发现了体细胞IDH1和IDH2突变。复发性HEY1-NCOA2融合是间质性软骨肉瘤（mesenchymal chondrosarcoma）的特征。

放射影像学特点

软骨肉瘤在平片或CT扫描上表现为不透放射线的肿块（radiolucent mass lesion ），伴有点状或粗大的“爆米花”状钙化（stippled or coarse “popcorn” calcifications）。对邻近结构的侵袭是高度提示恶性的有益特征。任何在头颈部的软骨样肿瘤大于1.0厘米都应该被认为是软骨肉瘤，直到证明不是（Any chondroid tumor of the head and neck greater than 1.0 cm in size should be assumed to be a chondrosarcoma until proven otherwise.）。

鉴别诊断

放射影像学-病理学相关性对原发性骨病变至关重要。在活检和刮取标本（biopsy and curetted specimens）中，区分软骨瘤和低级别常规软骨肉瘤具有挑战性，但放射影像学或组织学所见的渗透生长模式证实为软骨肉瘤。如果活检的组织学和影像学特征不明确，且大小不明确，建议诊断为“低级别软骨样肿瘤（low grade chondroid neoplasm）”。通过影像学明确解剖位置也很重要，因为颅底软骨样脊索瘤也必须排除(见脊索瘤一节)。

因为与高级别软骨肉瘤相比，头颈部高级别软骨肿瘤是(皮肤、粘膜或唾液源)肉瘤样癌或软骨母细胞骨肉瘤（High-grade cartilaginous neoplasms of the head and neck are sarcomatoid carcinomas (of cutaneous, mucosal, or salivary origin) or chondroblastic osteosarcoma ），直到证明不是。这些病变相对常见。仔细回顾之前的头颈部癌的临床病史，充分的取样以识别残留的分化良好或原位成分，免疫组化评估与CK和/或p40的免疫反应性有助于识别肉瘤样癌(图4a和b)。在与透明细胞软骨肉瘤（clear cell chondrosarcoma）的鉴别诊断中也应排除转移性透明细胞癌（metastatic clear cell carcinoma）。

组织学上，软骨母细胞骨肉瘤优于软骨肉瘤的形态学特征为高级别组织学(大多数颌骨骨肉瘤[gnathic osteosarcomas]为高级别)；恶性软骨与骨肉瘤无缝融合(图4c)，而去分化软骨肉瘤在分化和去分化成分之间存在突变；而下颌骨（mandibular）部位，尤其是身体部位，骨肉瘤较多见。识别与肿瘤细胞密切相关的恶性骨样（malignant osteoid）是区分软骨母细胞性骨肉瘤（chondroblastic osteosarcoma）与高级别常规或去分化软骨肉瘤（high-grade conventional or dedifferentiated chondrosarcoma）的另一个关键特征(图4d)。类骨质（osteoid）可能排列成精致的丝状线，粗大，花边状，或厚的，不规则的小梁，它缺乏成骨细胞边缘，这有助于区分它与反应性新骨形成（be arranged in delicate filigree strands, coarse, lace-like patterns, or thick, irregular trabeculae, and it lacks osteoblastic rimming, which helps to distinguish it from reactive new bone formation ）。虽然在头颈部极其罕见，因为缺乏软骨基质和不规则形状的交织骨小梁（the lack of chondroid matrix and irregularly shaped trabeculae of woven bone），透明细胞软骨肉瘤（clear cell chondrosarcoma）也可能被误认为骨肉瘤（osteosarcoma）。

图4软骨肉瘤的鉴别诊断。肉瘤样癌:骨穿刺活检显示多形性梭形细胞病变，伴有黏液样间质，类似于高级别软骨肉瘤。b细胞角蛋白8/18和AE1/3的鸡尾酒样免疫组化在图4a病例为转移性肉瘤样肾细胞癌的梭形细胞中呈强烈和弥漫性阳性。c软骨母细胞骨肉瘤:软骨母细胞区域类似于成熟软骨无缝般融合成骨细胞区域。d在软骨母细胞骨肉瘤中，精致的肿瘤样骨围绕在软骨细胞周围(箭头)。(a, c, d，苏木精和伊红)

如果只取样未分化成分，间质性软骨肉瘤（mesenchymal chondrosarcoma ）的核心活检可能具有误导性，其鉴别诊断包括尤文氏肿瘤(EFT)、淋巴瘤、横纹肌肉瘤(RMS)、恶性黑色素瘤、小细胞骨肉瘤和低分化滑膜肉瘤（Ewing Family of Tumors (EFT), lymphoma, rhabdomyosarcoma (RMS), malignant melanoma, small cell osteosarcoma, and poorly differentiated synovial sarcoma.）。遗憾的是，由于许多这些肿瘤的情况重叠（overlapping profiles with many of these tumors），免疫组化（IHC）在某些情况下可能没有帮助。例如，未分化成分通常CD99阳性，也可能对desmin(肌间线蛋白）和myoD1表现出局灶性免疫反应，分别与尤文氏肉瘤（EFT）和横纹肌肉瘤（RMS）重叠，尽管myogenin（肌细胞生成素）通常是阴性的。典型的CD45、CK和HMB45阴性，有助于从鉴别诊断中排除淋巴瘤、癌和转移性黑色素瘤。尽管最近的文献表明，SOX-9在大多数滑膜肉瘤（synovial sarcoma）中也有表达，但间叶软骨肉瘤的两种成分对SOX-9都具有免疫反应性，这使得SOX-9成为区分其与其他小圆蓝色细胞肿瘤（other small round blue cell tumors）的有用标志物。最后，建议进行额外取样以确定分化的软骨成分（differentiated cartilaginous component），或对HEY1-NCOA2融合进行分子分析，以确认间叶软骨肉瘤。

要点

●所有骨肿瘤都应结合放射影像学检查进行诊断

●除非另有证据，头颈部大于1.0 cm的低级别软骨肿瘤是软骨肉瘤

●除非另有证据，头颈部的高级别软骨肿瘤是(皮肤、粘膜或唾液腺来源)肉瘤样癌或软骨母细胞骨肉瘤

●累及颅底的软骨样肿瘤必须排除软骨样脊索瘤

●对于头颈部影像学表现不明确且大小临界的软骨样肿瘤，建议诊断为“低级别软骨样肿瘤”

脊索瘤

概述

脊索瘤是沿中枢神经轴出现的（arising along the central neural axis）罕见的脊索起源的恶性骨肿瘤（rare malignant bone tumor of notochord origin）。约32%的脊索瘤原发于颅底，约5%的脊索瘤原发于颈椎。在这些位置，它对男性和女性的影响是平等的，而且往往比其他位置早出现10年。症状与肿块效应有关，包括头痛、颈痛、复视或颅神经麻痹（headache, neck pain, diplopia or cranial nerve palsy）。在极少数情况下，脊索瘤发生在轴外位置，包括鼻咽、副鼻窦、鼻侧壁、口咽和颈部软组织（the nasopharynx, paranasal sinuses, lateral nasal wall, oropharynx, and soft tissue of the neck）。鼻咽部的一些轴外脊索瘤与从斜坡延伸的窦道相关（Some extra-axial chordomas of the nasopharynx are associated with a sinus tract extending from the clivus）。在罕见的儿科患者中，似乎与结节性硬化症（tuberous sclerosis）有关。

病理特征

大体而言，脊索瘤是分叶状肿物，通常延伸到皮质外，有胶状或软骨样切面（gelatinous or chondroid cut surface）。显微镜下，常规脊索瘤由肿瘤细胞束组成，这些肿瘤细胞排列在小叶中，被薄纤维间隔分隔，并嵌在粘液样基质中（cords of tumor cells arranged in lobules separated by thin fibrous septae and embedded within a myxoid matrix）(图5)。肿瘤细胞具有丰富的嗜酸性胞浆（abundant eosinophilic cytoplasm），有些有胞浆内空泡（intracytoplasmic vacuoles），称为“含空泡（physaliferous ）”细胞(图5c，插图)。脊索瘤的异型性(atypia）从(肿瘤细胞一致，偶尔有丝分裂uniform tumor cells and occasional mitoses)低级别到(核多形性明显，有丝分裂频繁significant nuclear pleomorphism and frequent mitoses)高级别，有些患者两种情况均有。坏死是常见的，可能是广泛的。

软骨样脊索瘤（Chondroid chordoma）是一种独特的组织学亚型，占颅底脊索瘤的7-63%。软骨样脊索瘤的肿瘤细胞与常规脊索瘤相同，但基质类似肿瘤样透明软骨（neoplastic hyaline cartilage）(图5b)。表4总结了其他不常见的组织学类型。去分化脊索瘤（Dedifferentiated chordoma）是与未分化的多形性肉瘤或骨肉瘤并列的（juxtaposed to an undifferentiated pleomorphic sarcoma or osteosarcoma）常规脊索瘤。一些作者还认为，肉瘤样脊索瘤（arcomatoid chordomas）是一种独特的实体，其中不存在常规成分，或者在常规成分和肉瘤样成分之间有更渐进的过渡，梭形细胞成分保留了细胞角蛋白和短链表达（a more gradual transition between the conventional and sarcomatoid components, and in which the spindle cell component retains cytokeratin and brachyury expression）。细胞脊索瘤(Cellular chordoma )由具有常规细胞学特征的肿瘤细胞组成，包括含空泡的细胞（physaliferous cells），没有细胞外黏液样基质（without an extracellular myxoid matrix）(图5c)。低分化(间变)脊索瘤（Poorly-differentiated (anaplastic) chordomas）缺乏含空泡的细胞，由致密的小的上皮样细胞组成，核/胞浆比增加，细胞核不规则（lack physaliferous cells and consist of tightly packed small epithelioid cells with increased nuclear-to-cytoplasmic ratios and irregular nuclei ）。肿瘤细胞呈不规则的巢状和片状排列，背景纤维较多（The tumor cells are arranged in irregular nests and sheets with a more fibrous background）。具有横纹肌样形态的脊索瘤（Chordomas with rhabdoid morphology）也有报道。

表4.脊索瘤的不常见组织学类型。

	细胞性	去分化	分化差/间变性
流行病学	罕见	罕见	罕见
	人群统计未得到确认，可能和常规型一样	常见于复发或放疗后	最常发生于儿童
			常位于颅骨/斜坡
病理特点	上皮样细胞层层紧贴，比分化差脊索瘤细胞浆更丰富	分化脊索瘤成分，突然过渡到高级别肉瘤	排列紧密的小de 上皮样细胞，N:C比率增加
	存在空泡细胞	高级别成分最常见的是未分化肉瘤或骨肉瘤	未见空泡细胞
	中间基质少或无	去分化的成分常失去brachyruy表达	胶原背景
			有丝分裂活性和不典型性增加
			INI1缺失
预后	和常规脊索瘤一样	差	差

放射影像学特点

脊索瘤通常表现为斜坡处的一种膨大的软组织密度肿块，伴有骨溶解破坏和中度的、通常是不均匀的强化。由于两者的影像学表现相似，很难与颅底软骨肉瘤进行区分。

鉴别诊断

软骨样脊索瘤和软骨肉瘤（chondroid chordoma and chondrosarcoma）在组织学上的相似性可能会给诊断带来挑战，特别是在颅底病变典型的有限和/或破碎的活检材料上。经常需要辅助研究，最具鉴别性的免疫染色是以CK和brachyury联合阳性来区分软骨样脊索瘤和软骨肉瘤。EMA并非完全特异的，因为软骨肉瘤可能对其表现出免疫反应性。最近的一项研究表明，D2-40和SOX-9在脊索瘤中都是阳性的，因此对区分两者没有帮助。虽然有CK的表达有助于区分脊索瘤与软骨肉瘤，但其无助于区分常规脊索瘤与转移性粘液癌或透明细胞癌（it is not helpful in distinguishing conventional chordoma from metastatic mucinous or clear cell carcinomas）。此外，单纯有CK和S100共表达(co-expression)并不能帮助区分脊索瘤与包括混合瘤、副索瘤、肌上皮癌和肌上皮瘤(mixed tumor, parachordoma, myoepithelial carcinoma, and myoepithelioma)的肌上皮肿瘤(distinguish chordomas from myoepithelial tumors)，(图5e)。在这些情况下，brachyury（鼠短尾突变体表型）的表达是至关重要的，因为它在脊索瘤中有一致表达，但在其他实体中呈阴性。

脊索瘤与脊索脑膜瘤和脊索胶质瘤（chordoid meningioma and chordoid glioma）的鉴别具有挑战性；这两个实体之所以如此命名，是因为它们在显微镜下类似于脊索瘤(图5f)。两种肿瘤均由细胞边界清楚的上皮样肿瘤细胞束组成（epithelioid tumor cells with well-defined cell borders），嵌在粘液样或粘液样间质中（embedded within a myxoid or mucinous stroma），脊索样脑膜瘤的肿瘤细胞可呈液泡状（vacuolated）。在脊索样脑膜瘤中，常规脑膜瘤的区域通常是混杂的（intermixed）；然而，在小的活检中可能没有这些。CK、EMA和S100均为阳性;然而，只有脊索瘤对brachyury是阳性的。此外，在这三种肿瘤中，只有脊索样胶质瘤对GFAP呈阳性。

图5脊索瘤的组织学特征、变异和鉴别诊断。a常规脊索瘤，上皮样细胞束嵌在粘液样基质中。b软骨样脊索瘤，脊索瘤细胞嵌在透明质基质中，非常类似软骨肉瘤。c细胞脊索瘤，片状，上皮样细胞中间基质少。本例中可见大量多液泡状的含空泡细胞(插图，箭头)。d脊索瘤中brachyury的免疫组化，核均匀强阳性。e鉴别诊断:肌上皮瘤。中性肌上皮细胞呈巢状和弦状嵌于纤维黏液样间质中。f鉴别诊断:脊索样脑膜瘤。卵形脑膜瘤细胞更单一地排列在黏液样基质中。脑膜瘤所特有的核假包涵体(箭头)。(a c, e f，苏木精和伊红)

要点

●尤其是从颅底的有限活检中，软骨样脊索瘤可能被误诊为软骨肉瘤，

●细胞性和低分化(间变)脊索瘤可能由于存在上皮样肿瘤细胞，基质缺乏，细胞角蛋白阳性，被误认为是转移性癌

●轴外脊索瘤可能被误认为是涎腺或软组织起源的肌上皮肿瘤

结论

颅骨软骨样肿瘤对病理学家来说可能是一个挑战，因为它们的总体罕见性和重叠的形态特征，甚至病变在良性和恶性之间。小型活检不一定总能得出结论性诊断，在这些情况下描述性诊断是可接受的选择，可以推迟获得切除的标本以最终诊断。然而，为了在活检时帮助诊断，建议仔细考虑组织形态学，结合放射影像学，免疫组化，如果能做到，进行分子病理学检查。最后，例如在肿瘤委员会的背景下，多学科的加入，可以为患者和病理学家提供正确和结论性诊断的最佳机会。