指南（共识）解读｜第6版日本《胃癌治疗指南》拔萃
胡 祥教授
【引用本文】胡祥. 第6版日本《胃癌治疗指南》拔萃[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(10):1130-1141.
第6版日本《胃癌治疗指南》拔萃
胡 祥
中国实用外科杂志,2021,41(10):1130-1141
日本胃癌学会组织撰写的第6版《胃癌治疗指南》（以下为指南）于2021年7月正式出版发行。第6版指南在充分论证、讨论基础上，吸纳了最新高级别循证医学证据，规范充实了外科手术、内镜治疗、化疗、术后随诊等方面内容，更具时代特色和先进性，为今后临床医疗提供更为精确、科学的指导性意见和策略。
作者单位：大连医科大学附属第一医院普通外科，辽宁大连 116011
E-mail：tiandayu_2000@163.com
1 制定指南的基本方针
1.1 CQ的证据水平 基于Minds诊疗指南制作手册（2017），本指南编写委员会选取确定临床问题，收集与此相关的文献。基于各文献的证据级别（表1）进行总体评价，决定证据等级（表2）。
1.2 CQ的推荐强度 由编写委员会结合推荐内容证据等级及强度，遵照GRADE grid方法同意统一形成。推荐强度的证据等级参照表2确定，推荐强度如表3所述。
2 治疗方法
日常诊疗中治疗方法选择参见图1。病理学分期和临床分期参照第15 版日本《胃癌处理规约》（第8版TNM分期）［2］。见表4~5。N1：区域淋巴结（No.1~12、No.14v）转移数目1~2个；N2：3~6个；N3a：7~15个，N3b：≥16个。M1：区域淋巴结以外的转移［包括腹腔脱落细胞学检查阳性（CY1）］。 2.1 手术（CQ1~CQ15）
2.1.1 手术的种类和定义
2.1.1.1 治愈性的标准手术和非标准手术 （1）标准手术：以治愈为目的的按标准实施的胃切除术。切除胃的2/3以上（除外近端胃切除）和D2淋巴结清扫。（2）非标准手术：根据进展程度变更胃切除范围和淋巴结清扫范围的非标准手术，有缩小手术和扩大手术。缩小手术：切除范围和淋巴结清扫程度未满足标准手术要求，如D1、D1+等。扩大手术：联合其他器官切除的扩大联合切除手术；D2以上的淋巴结清扫的扩大手术。
2.1.1.2 非治愈手术 无望治愈的病例进行的手术， 依其目的分为缓解症状手术（即姑息手术，palliative surgery）和减瘤手术。（1）姑息手术：对不能治愈切除的病例，为了改善出血、狭窄等紧急症状进行的手术，是Ⅳ期病例的日常诊疗方法之一。对于肿瘤所致的狭窄、持续性的出血，在能安全地进行胃切除时可行姑息胃切除，但如存在困难或危险时应行胃空肠吻合等短路手术。对于幽门狭窄的病例，外科的介入有助于维持生存质量（QOL），改善营养经口摄入。维持良好的QOL有助于获得良好的预后。（2）减瘤手术（reduction surgery）：指具有不能切除的肝转移和腹膜转移等非治愈因素，而且没有因肿瘤引起的出血、狭窄、疼痛症状，以降低体内肿瘤负荷、延缓症状出现和死亡时间为目的的胃切除术。但日本和韩国共同开展的双盲比较研究（REGATTA试验）并未证明减瘤手术可延长生存时间，故对于能够实施全身化疗的病例，强烈建议不实施减瘤手术。
2.1.2 胃的切除范围
2.1.2.1 胃手术按切除范围分类 （1）全胃切除术（total gastrectomy，TG ）：含贲门（食管胃结合部）和幽门（幽门轮）的胃全切除。（2）远端胃切除术（distal gastrectomy，DG）：含幽门的胃切除，保留贲门。属于标准手术，切除胃的2/3以上。（3）保留幽门胃切除术（pylorus-preserving gastrectomy，PPG）：保留胃上部1/3、幽门和胃窦部的一部分的胃切除。（4）近端胃切除术（proximal gastrectomy，PG）：含贲门（食管胃结合部）的胃切除，保留幽门。（5）节段胃切除术（segmental gastrectomy，SG）：保留贲门和幽门的胃全周性切除术，不同于保留幽门的胃切除。（6）胃局部切除术（local resection，LR ）：胃的非全周性切除。（7）非切除手术：胃-空肠吻合术、胃造口术、空肠造口术。此外，还有如下两种术后残胃癌的手术方式。（8）残胃全切除术（completion gastrectomy）：初次手术术式不计，含贲门或幽门的残胃全切除。（9）残胃次全切除术（subtotal resection of remnant stomach）：保留贲门的远端残胃切除。
2.1.2.2 胃切除范围 （1）确保切缘距离。对于以治愈为目标的手术，应保证距肿瘤边缘有充分切缘距离的切除范围。①T2以上肿瘤：局限型肿瘤术中近端切缘距离须>3 cm，浸润型肿瘤则须>5 cm。切缘距离短于上述要求且怀疑切缘阳性时，近端切缘行全层术中冰冻切片病理学检查，确保切缘阴性。对于食管浸润胃癌，未要求必须保证切缘距离>5 cm，但须进行术中冰冻病理学检查以确保切缘阴性。②T1肿瘤：应确保大体标本有2 cm以上切缘距离。③边界不明的肿瘤且接近切缘：术前应进行内镜活检，确定肿瘤边界并予以标记，用于术中判断切除范围。
（2）术式选择。对于cN（+）或T2以上的肿瘤，通常选择DG或TG。能确保上述近端切缘距离时选择DG，而难以保证时则选择TG。病变浸润胰腺而需行胰脾联合切除时，即使DG能确保近端切缘距离，也应行TG。另外，对于肿瘤位于胃大弯侧，存在No.4sb淋巴结转移时,考虑行联合脾切除的TG。对于食管胃结合部腺癌，可行PG（CQ14）。对于CN0的T1肿瘤，依肿瘤的位置，可以考虑缩小切除范围。①PPG：胃中部的肿瘤，病灶远端距幽门>4 cm（CQ4）。PPG与SG的区别在于，PPG保留了幽门下动静脉的支配区域，而SG在其基础上保留了近端血管。②PG：胃上部的肿瘤，保留1/2以上的胃（CQ5）。另外，SG和LR目前仅应作为研究性手术。
2.1.3 淋巴结清扫 淋巴结清扫范围（D1、D1+、D2）按照术式进行定义。
2.1.3.1 淋巴结清扫范围的定义 系统的淋巴结清扫范围依胃切除术式规定如下。超越规定范围或仅一部分未满足规定进行淋巴结清扫时，应按D1（+No.8a）、D2（-No.12a）方式记载，数据库登录时，按满足全部条件的淋巴结清扫水平归类。（1）TG（图2）。D0：未满足D1的淋巴结清扫。D1：No.1~7。D1+：D1+No.8a、9、11p。D2：D1+No.8a、9、11p、11d、12a。肿瘤侵及食管：D2+No.19、20、110。（2）DG（图3）。D0：未满足D1的清扫。D1：No.1、3、4sb、4d、5、6、7。D1+：D1+No.8a、9。D2：D1+No.8a、9、11p、12a。（3）PPG（图4）。D0：未满足D1的清扫。D1：No.1、3、4sb、4d、6、7，即使No.6i不完全清扫，仍视为D1。D1+：D1+No.8a、9。（4）PG（图5）。D0：未满足D1的清扫。D1：No.1、2、3a、4sa、4sb、7。D1+：D1+No.8a、9、11p。D2：D1+No.8a、9、11p、11d。肿瘤侵及食管：D2+No.19、20、110。对于肿瘤侵及食管，即使在确保切缘阴性的情况下，也应清扫胸下部食管旁淋巴结（No.110）。
食管胃结合部腺癌行食管切除和近端胃切除时遵照《食管癌处理规约》。
2.1.3.2 淋巴结清扫的适应证 原则上，cN(+)或T2以上的肿瘤进行D2清扫，cT1N0肿瘤进行D1或D1+清扫。由于术前、术中的肿瘤浸润深度诊断有难度，且大体上几乎无法确认有无淋巴结转移，所以在存在怀疑时原则上进行D2清扫。（1）D1清扫：内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）适应证之外的T1a和直径<1.5 cm的分化型T1b、cN0肿瘤。（2）D1+清扫：上述以外的T1肿瘤、cN0肿瘤。（3）D2清扫：可根治性切除的cT2以上的肿瘤和cN（+）的cT1肿瘤进行D2清扫。进展期胃上部癌行全胃切除时，如病变不涉及胃大弯，应保留脾脏（CQ7）。（4）D2+清扫：D2+的扩大淋巴结清扫归类于非标准手术。虽然缺乏证据支持，但如能安全实施时，可按以下术式进行。①浸润胃大弯的胃上部癌：联合或不联合脾切除，D2+ No.10（脾门淋巴结）清扫（CQ7）。②胃下部癌No.6淋巴结转移：D2+No.14v清扫。③浸润十二指肠：D2+No.13（胰头后淋巴结）清扫。虽然No.13淋巴结转移在胃癌分期中属于区域外转移（M1），但肿瘤浸润十二指肠时，十二指肠区域淋巴结也作为区域淋巴结，故AJCC第8版TNM分期和第15版《胃癌处理规约》不将No.13淋巴结视为M1，而作为区域淋巴结处理。④高度淋巴结转移的胃癌：新辅助化疗后，以治愈为目的时行D2+No.16（腹主动脉周围淋巴结）清扫（CQ10）。
2.1.4 食管胃结合部癌 第6版指南与第5版一致，不考虑肿瘤的位置，淋巴结清扫范围依据术式确定，但食管胃结合部癌（包括食管胃结合部上下2 cm 以内为中心的腺癌和鳞癌），切除术式选择与淋巴结清扫范围尚未形成共识。
日本胃癌学会和日本食管学会组织开展的以cT2~cT4食管胃结合部癌为对象的前瞻性研究，探讨了淋巴结转移率。结果显示，食管浸润长度不同，纵隔淋巴结转移率不同：食管浸润长度≤2 cm（尤其≤1 cm）时纵隔淋巴结转移率较低；>2~4 cm时，下纵隔淋巴结（No.110）转移率较高，但上、中纵隔淋巴结转移率较低；>4 cm时，上、中纵隔淋巴结转移率增高。基于此结果，以转移率>10%的区域淋巴结作为清扫对象的手术入路和流程如图6所示。虽然没有获得生存结果，仍不是最终结论，但目前对于cT2以上的食管胃结合部癌建议遵从此原则。
2.1.4.1 食管胃的切除范围 可以选择PG（+下部食管切除）、TG（+下部食管切除）、食管切除+胃上部切除等方法（CQ14）。
2.1.4.2 淋巴结清扫范围（CQ12~13） 推荐按照图6进行淋巴结清扫，但是否有助于改善生存，需要等待上述研究的生存结果。目前，对于cT2以上的食管胃结合部癌，建议遵循上述手术入路和淋巴结清扫流程，并不否定除此以外的淋巴结清扫。食管浸润长度≤2 cm时 ，即使对于切缘阴性范围内的食管，也应清扫No.110淋巴结。食管浸润长度>4 cm时，D2清扫范围应包含No.106recR、107、108、109、111、112。
2.1.5 其他
2.1.5.1 保留迷走神经手术 有研究报道，保留迷走神经肝支（前干）、腹腔支（后干），有助于减少术后胆石症的发生，减轻腹泻频度和术后体重下降，有益于早期恢复和改善生存质量（CQ4）。
2.1.5.2 大网膜切除 对于T3（SS）以上的肿瘤，标准手术通常切除大网膜。对于T1、T2肿瘤，可以距胃网膜动脉>3 cm切除，保留结肠侧的大网膜（CQ6）。目前，关于T3（SS）以上肿瘤手术保留和切除大网膜的非劣性对比试验（JCOG1711）正在进行中。
2.1.5.3 网膜囊切除 既往，对于胃后壁肿瘤侵及浆膜的病例，为了切除网膜囊内的微小转移病灶而进行网膜囊切除，但大规模随机试验（JCOG1001）的结果否定了其意义。
2.1.5.4 联合切除其他器官 原发灶或转移灶直接浸润胃周围组织器官，如联合器官切除可达治愈时，推荐实施。
2.1.5.5 下部食管的处理方法 胃癌浸润食管长度≤3 cm时，标准方法为经腹经膈肌实施手术；>3 cm时，选择经胸入路（JCOG9502）。近期，日本胃癌学会、日本食管学会联合开展的试验结果显示，食管浸润长度≤4 cm时，可不进行上、中纵隔淋巴结清扫。另外，如具有安全切除、重建的技术，食管浸润长度≤4 cm时，推荐经腹经食管裂孔入路（TH入路）。
2.1.5.6 腹腔镜胃切除术 日本和韩国的大规模试验（JCOG0912、KLASS01）均已证明，在改善cⅠ期胃癌病人生存方面，腹腔镜远端胃切除术（LDG）不劣于开放手术。因此，对于cⅠ期胃癌，强烈推荐LDG作为标准手术。单臂验证试验（JCOG1401）证明了腹腔镜全胃切除术（LTG）和近端胃切除术（LPG）的安全性；但在改善生存方面，JCOG0912试验结果并没有明确的数据支持，故弱推荐（CQ1）。对于上述术式，日本内镜外科学会技术认定取得者或有同等技能的术者均可开展，也可在有同等资质的指导者的指导下进行。
日本、韩国、中国均开展了针对腹腔镜手术治疗进展期胃癌的安全性和长期疗效的随机对比研究，即JCOG0901、KLASS-2、CLASS-01，目前已报告安全性相关结果，腹腔镜手术并不增加并发症发生率；而在生存效果方面，CLASS-01、KLASS-2已报告腹腔镜手术相对于开放手术的非劣性，JCOG0901尚未报告。目前，对于cⅡ期以上的胃癌推荐LDG，尚缺乏证据（CQ2）。
2.1.5.7 机器人辅助手术 机器人辅助手术于2018年度纳入日本诊疗报酬体系（针对保险医疗中医疗行为的报酬），已经在很多医院实施。日本国内的报告显示其术后并发症发生率低于腹腔镜胃切除手术，但均为单臂试验和回顾性比较试验，故仍无明确的结论。目前，比较机器人辅助胃切除手术与腹腔镜胃切除术治疗cT1~2N0~2胃癌病人的安全性、有效性的随机研究（JCOG1907）正在进行。对于cⅠ期胃癌病例，机器人辅助手术弱推荐，应满足术者和单位的基准才能开展（CQ3）。
2.1.6 重建方法 第6版指南对不同手术推荐的重建方法如下，各有优缺点，其中储袋代胃的效果在研究阶段。（1）TG：Roux-en-Y吻合、空肠间置法、双通道法。（2）DG：Billroth Ⅰ式吻合、Billroth Ⅱ式吻合、Roux-en-Y吻合、空肠间置法。（3）PPG：胃胃吻合法。（4）PG：食管残胃吻合、空肠间置法、双通道法。
2.2 内镜切除
2.2.1 内镜切除的种类 （1）内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）：将胃黏膜病变提起，套上钢丝线圈，高频电流烧灼切除法。（2）内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）：用高频电刀切开病灶周围的黏膜，由黏膜下层剥离切除的方法。
2.2.2 内镜切除标本的处理 切除标本按第15版《胃癌处理规约》处理。（1）分化型癌与未分化型癌：活检或内镜切除后的组织病理学结果包括分化型和未分化型癌。第15版《胃癌处理规约》的组织学分类中，恶性上皮性肿瘤的一般型pap、tub1、tub2为分化型癌，porl、por2、sig为未分化型癌。黏膜下层浸润区域有黏蛋白（muc）存在时，按未分化癌处理。（2）组织学优势与溃疡（UL）评价：分化型癌与未分化型癌混在时，以优势的组织像决定分类。另外，复数的组织型混在时，按量的优势顺序记载组织学类型（如tub2>tub1等）。UL 的判定是将组织学所见的UL 作为UL1，但有时UL 的判定在病理学上存在困难，术前活检瘢痕被当作溃疡瘢痕。此时可参考内镜和X 线等影像学检查所见，进一步参考术前活检最终判定。通常，活检瘢痕能捕捉到黏膜肌板下小范围限局性纤维化，二者不能区别时判定为UL1。
2.2.3 内镜切除的适应证（CQ31、32） 绝对适应证：推定淋巴结转移风险<1%的病变，可获得与外科切除同等的效果。扩大适应证：淋巴结转移风险<1%，但缺少长期疗效证据。另外，以胃切除手术为标准治疗的病变中，也有内镜切除能够治愈的，当外科手术存在难以选择的状况时，将这样的病变作为相对适应证。
2.2.3.1 适用的原则 淋巴结转移可能性极低，肿瘤能整块一次性切除。
2.2.3.2 适应证 （1）绝对适应证。①EMR和ESD适应证：直径≤2 cm的黏膜内癌（cT1a），分化型癌，UL0。②ESD适应证：直径>2 cm 的黏膜内癌（cT1a），分化型癌，UL0；直径≤3 cm 的大体可见的黏膜内癌（cT1a），分化型癌，UL1；直径≤2 cm的大体可见的黏膜内癌（cT1a），未分化型癌，UL0。
（2）扩大适应证：对于绝对适应证，初次治疗实施ESD或EMR，组织学类型为分化型癌，根治度（eCura）为C-1，其后是大体可见的黏膜内癌（cT1a），局部复发病变。
直径＞2 cm的大体可见的黏膜内癌（cT1a），未分化型癌，UL0。满足此条件的病变，目前尚缺乏长期预后证据，JCOG1009、1010试验结果出来前，不作为绝对适应证，仅作为扩大适应证。
（3）相对适应证：上述以外的病变的标准治疗是胃切除手术，但因年龄、并存疾病等原因而难以选择胃切除的早期胃癌，在估计淋巴结转移率的前提下，也可选择内镜切除。选择相对适应证时，应向病人充分说明标准治疗为外科的胃切除手术以及淋巴结转移的风险等，取得理解与同意。
2.2.4 内镜切除的根治度 EMR和ESD的根治度由局部切除程度和淋巴结转移的可能性两个要素决定。
2.2.4.1 根治度A（eCuraA） 肿瘤能整块切除。（1）UL0时，肿瘤径不计，分化型癌占优势，pT1a，水平及垂直切缘阴性，无淋巴管和血管侵犯；（2）长径≤2 cm，未分化型癌占优势，pT1a，水平及垂直切缘阴性，无淋巴管和血管侵犯。（3）UL1时，长径≤3 cm，分化型癌占优势，pT1a，水平及垂直切缘阴性，无淋巴管和血管侵犯。满足上述条件时为根治度A（eCuraA），但（1）中未分化型癌长径>2 cm时，则为根治度C-2。
2.2.4.2 根治度B（eCuraB） 能一次性整块切除，长径≤3 cm，分化型癌占优势，pT1b［SM1（距黏膜肌层<500 μm）］，而且水平及垂直切缘阴性，无淋巴管和血管侵犯，为根治度B（eCuraB）。但如果SM浸润区域有未分化型成分，则为根治度C-2。
2.2.4.3 根治度C（eCuraC） 与上述根治度 A、B条件不符时，则作为根治度C（eCuraC）。（1）根治度C-1（eCuraC-1）：分化型癌整块切除时侧方断端阳性或仅分块切除，且不符合根治度A、B条件。（2）根治度C-2（eCuraC-2）：不符合上述根治度A、B、C-1的条件。
2.2.5 EMR和ESD后的治疗方针 据内镜切除后的病理学诊断判定根治度后决定治疗方针（图7）。（1）根治度A（eCuraA）时，每年行1~2次内镜检查，观察经过。（2）根治度B（eCuraB）时，每年行1~2次内镜检查外，还应进行腹部超声和CT检查判定有无转移。根治度A、B时，检查是否有幽门螺杆菌感染，如为阳性，推荐抗菌治疗（CQ12）。抗菌治疗后存在发生异时性胃癌的风险，须定期随诊。（3）根治度C（eCuraC）：①如为根治度C-1（eCuraC-1）时，发生转移风险低。此时，根据单位的方针，与病人交流、沟通后，选择再行ESD，追加外科切除，对于切除时的烧灼效果应慎重观察。另外，分化型、pT1a（M）、UL1、长径≤3 cm，和分化型、pT1b（SM1）、长径≤3 cm时，再次行内镜检查，确认残留癌大小。残留癌与切除标本合计>3 cm时应追加外科切除。另外，在SM浸润区域分块切除或断端阳性时，因病理学诊断不确切，应追加外科切除。②如为根治度C-2（eCuraC-2）时，原则上应追加外科切除。因年龄、并存疾病不能行外科胃切除时，通过淋巴结转移风险和局部复发、远处转移的数据评价根治性，予以充分说明（表6、7）。另外，对于复发时根治困难且预后不良应予以说明，必须得到病人充分理解和同意。
2.3 不能切除进展期胃癌、复发癌的药物治疗（CQ18-CQ25） 目前，对于不能切除的进展期胃癌、复发癌的化疗，能够实现高的缩瘤率，但很难达到完全治愈。根据国内外的临床试验结果，病人的中位生存时间（median survival time，MST）约为15个月。改善临床症状、延迟复发时间及延长生存时间是应直接面对的治疗目标。
以功能状态（performance status，PS）评分0～2 分的病例为研究对象，比较不用抗癌药的最佳支持治疗（best supportive care，BSC）组和化疗组的随机比较试验，化疗组病人生存时间相对延长。另外，少数病人能获得长期生存（>5 年）。因此，不可切除的进展期胃癌、复发癌或非治愈切除（R2）病人应首先考虑化疗。
2.3.1 不能切除的进展期胃癌、复发癌的化疗适用的原则 化疗的适应证：不可切除的进展期胃癌、复发癌以及非治愈性切除（R2）的病例，全身状态和主要器官功能良好。具体范围：PS评分0~2分，局部进展，远处淋巴结转移，其他器官的远处转移。
2.3.1.1 适应证 实施化疗时参考以下条件，判定适应证。（1）临床和病理组织学诊断明确。（2）PS评分0~2分。PS评分≥3分时，通常不推荐化学治疗，须慎重考虑安全性和疗效来决定适应证（尤其特别注意大量腹腔积液、高度腹膜转移）。（3）主要器官功能健存。（4）无严重的并发症。（5）基于确切的沟通，获取病人同意。
2.3.1.2 实际治疗时注意事项 （1）治疗前，确认全身功能状态（PS）评分、身高、体重、自觉症状、客观所见、血液检查结果（含病毒性肝炎关联检查）等全身状况以及CT等影像学检查结果评价病变。（2）治疗效果采用CT、上消化道造影、内镜等检查，比较治疗前和肿瘤缩至最小时的影像，原则上每2～3 个月判定1次。肿瘤缩小比例依据《胃癌处理规约》中实体肿瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）。判定结果作为继续治疗的参考。（3）治疗开始后，根据治疗相关的有害事项和效果，参照成为证据的临床试验，判断是否继续或停药，或改变用药剂量。注意蓄积性有害事项（皮肤、味觉、末梢神经等损害）。（4）乙型肝炎病毒（HBV）携带或感染者化疗时，须防止HBV 的再活性化，按照指南采取措施。
2.3.1.3 化疗药物 化疗药物主要为5-氟尿嘧啶（5-FU）、替吉奥（S-1）、亚叶酸钙（leucovorin）、卡培他滨（capecitabine）、顺铂（CDDP）、奥沙利铂（oxaliplatin）、伊利替康（irinotecan）、多西他赛（docetaxel）、紫杉醇（paclitaxel）、白蛋白结合型紫杉醇（paclitaxel for Injection）、曲氟尿苷嘧啶、曲妥珠单克隆抗体（trastuzumab）、雷莫芦单克隆抗体（ramucirumab）、纳武单克隆抗体（nivolumab）、帕博利珠单克隆抗体（pembrolizumab）、重组曲妥珠单克隆抗体（trastuzumab deruxtecan）。单独或联合应用上述有效性在临床试验中证明的药物。
2.3.2 化疗方案推荐度的定义和治疗流程 对于各化疗方案的推荐度，不仅局限于临床试验证据，也包括日本国内日常的诊疗经验。
2.3.2.1 推荐的方案 以符合各临床试验的要求且身体状况良好的病人为对象，最推荐的方案应满足下列条件：（1）国内外Ⅲ期临床试验证明总生存时间的优越性或非劣性，具有确切的临床有效性。（2）国内外对特定病人群体的多个Ⅱ期试验证明具有可重复的有效性，具有确切的临床有效性。（3）国内外多个的Ⅲ期试验中用于对照组的治疗方案被认为是标准治疗之一。
2.3.2.2 附加条件推荐的方案 根据病人的病情、年龄、器官功能、合并疾病等个体情况，以及是否入院、与医院距离、频度、费用等社会因素和对副反应的认可等，使用推荐方案存在困难，或充分考虑并判断适合使用其他方案，以及满足下列条件的方案。（1）被推荐使用的方案也可能具有不确定性，然而临床显示有效。（2）没有明确的证据，但日本临床广泛应用。从其他临床试验结果观察，具有有效性。
由日本胃癌学会指南制订委员会中7 位肿瘤内科医生达成共识（70%以上的一致）来决定化疗方案最终的推荐度，并列入指南（图8、9），但没有被列入并不代表不推荐，例如，得到>50%但<70%被推荐或附加条件推荐的方案不予列入。日常诊疗中使用而指南没有列出的方案也有妥当的。在选择治疗方案时注意参照指南。
另外，有时由于高龄、器官功能低下、并发疾病等情况而难以实施推荐的方案，将推荐方案减量或变更计划以及选择附加条件的推荐方案，目前并未开展限定各种条件的临床试验，故不能确定方案的先后顺序，须根据各病例具体情况审慎决定。
2.3.3 不能切除的进展期胃癌、复发癌的一线化疗 含曲妥珠单克隆抗体的化学治疗已被作为HER2 阳性胃癌的标准治疗，所以强烈推荐在一线化疗前进行HER2 检测。HER2 检测的方法包括免疫组织化学（IHC）、原位杂交（FISH）等方法。
2.3.3.1 HER2阴性胃癌 Ⅲ期临床试验（JCOG9912和SPIRITS）的结果显示，S-1+顺铂（SP 疗法）为推荐度最高的方案（证据水平为A）。卡培他滨+顺铂（XP疗法）对5-FU+顺铂（FP 疗法）的非劣性被证明后，已成为标准治疗之一，被作为ToGA 试验和AVAGAST 试验对照组的治疗方法。
两个试验在日本病例的亚组解析显示有效性，所以成为推荐度最高的方案（证据水平为A）。奥沙利铂于2014 年被纳入日本保险范围，日本以外的Ⅲ期试验的亚组分析显示，卡培他滨+奥沙利铂（CapeOX 疗法）和表柔比星（epincbicin）联合应用与FP疗法的有效性相同（证据水平为B）。另外，根据G-SOX 试验结果，S-1+ 奥沙利铂（SOX 疗法）与SP 疗法同等有效（证据水平为B）。这些联合奥沙利铂的用药方案无需大量输液，较联合顺铂的SP、XP 疗法更简便。进而，5-FU+左旋亚叶酸钙+奥沙利铂（FOLFOX 疗法），在近期试验中被用于治疗对照组（证据水平为B），也被纳入日本保险范围，在不能经口服用时可以选用。除FP 疗法的氟尿嘧啶类和铂类联合用药方法，上述也是对于不可切除的进展期胃癌、复发癌的一线化疗的推荐方案（图8），其使用的区别非常重要。
至2020年9月，关于免疫检查点抑制剂在胃癌的一线化疗中有效性的3项随机试验（KEYNOTE-063、 ATTRACTION-4、CheckMate649）发布了报告（CQ23）。基于这些试验结果，免疫检查点抑制剂将作为被推荐的一线化疗药物，予以追加。
另外，针对不能口服或高度腹膜转移（中等以上腹腔积液和肠管狭窄）及高龄者的临床试验较少，尽管不能确定标准治疗方案，但可以推荐一些附加条件的方案（CQ19）。
2.3.3.2 HER2阳性胃癌 HER2阳性是指在ToGA试验中IHC3+，或IHC2+且荧光原位杂交（FISH）+，而亚组分析显示，IHC3+或IHC2+/FISH+的病人可从曲妥珠单克隆抗体中获益更多，生存时间延长。临床实践中推荐对IHC3+或IHC2+/FISH+病例采用含曲妥珠单克隆抗体的化疗方案。
另外，进展期胃癌、复发癌病人HER2阳性率为15%。目前，5-FU 持续静脉滴注已减少使用，ToGA 试验卡培他滨+顺铂+曲妥珠单克隆抗体疗法和两个Ⅱ期试验有效性能重现的S-1+顺铂+曲妥珠单克隆抗体的化学疗法（证据水平B）是可推荐的方案。另外，基于卡培他滨+奥沙利铂+曲妥珠单克隆抗体和S-1+奥沙利铂+曲妥珠单克隆抗体的化疗的Ⅱ期试验结果，可在不能使用顺铂的时候，附加条件推荐。
2.3.4 不能切除的进展期胃癌、复发癌的二线化疗 对于不可切除进展期胃癌、复发癌病人，二线化疗较BSC 可更好地改善病人症状和延长生存时间。因此，推荐对于全身状态良好病例进行二线化疗。
来自德国、韩国、英国的报道，化疗组［伊立替康或多西紫杉醇（docetaxel）］病人的总生存期优于BSC组。JOG4007 试验结果显示，在总生存期方面伊立替康并不优于紫杉醇，两组生存期中位数均约为9 个月，效果良好。这些单剂疗法可在紫杉醇+雷莫芦单克隆抗体不能使用时，附加条件推荐应用。
Ⅲ期试验（RAINBOW 试验）证实，与单独应用紫杉醇比较，紫杉醇+雷莫芦单克隆抗体化疗后病人的总生存期更长，故紫杉醇+雷莫芦单克隆抗体为推荐方案。REGARD 试验显示，二线化疗单独应用雷莫芦单克隆抗体较BSC延长生存时间。因而，在无法使用紫杉醇+雷莫芦单克隆抗体时单独应用紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、雷莫芦单克隆抗体可作为附加条件推荐方案。另外，2013 年ABSOLUTE 试验证实，已纳入日本医疗保险的白蛋白结合型紫杉醇（每周法）疗效非劣于紫杉醇，Ⅱ期试验结果显示，白蛋白结合型紫杉醇+雷莫芦单克隆抗体的有效性，其可作为附加条件推荐方案。
另外，日本的WJOG7112G试验纳入了使用含曲妥珠单克隆抗体方案进行一线化疗后进展的HER2 阳性胃癌病例，其结果否定了二线化疗继续使用曲妥珠单克隆抗体的价值，强烈不推荐（CQ25）。目前，对HER2阳性病例同样推荐与HER2阴性病例相同的二线化疗。
由于免疫检查点抑制剂之一的帕博利珠单克隆抗体对于具有高度微卫星不稳定（Microsatellite instability-high，MSI-H）的胃癌病人疗效较好，故二线化疗前强烈推荐进行MSI检测。进展期胃癌、复发癌病人具有MSI-H的比例为3%~5%。帕博利珠单克隆抗体作为化疗后继续恶化进展或复发且具有MSI-H的实体癌的治疗药物而被认可。第6版指南基于以下原因推荐对具有MSI-H的胃癌病人应用帕博利珠单克隆抗体单剂疗法，作为二线治疗以后的方案。（1）纳入胃癌病例的KEYNOTE-158试验结果显示，可获得较好的有效率和无进展生存期。（2）KEYNOTE-061试验（Ⅲ期临床试验）对具有MSI-H的胃癌病人进行分层分析显示，帕博利珠单克隆抗体单剂疗法明显优于紫衫醇单剂疗法的治疗效果。但并未对帕博利珠单克隆抗体单药疗法和紫衫醇+雷莫芦单克隆抗体联合用药方案进行比较，因此，目前对于具有MSI-H的胃癌病人，紫衫醇+雷莫芦单克隆抗体联合疗法和帕博利珠单克隆抗体单药疗法的优劣尚无结论。
2020年9月至第6版指南发布时，免疫检查点抑制剂仍未被认可为一线化疗，作为二线化疗用药，帕博利珠单克隆抗体仅被推荐用于之前治疗未使用免疫检查点抑制剂的具有MSI-H的胃癌病人。
2.3.5 不能切除的进展期胃癌、复发癌的三线化疗 二线化疗结束后，如胃癌病人全身状态良好，应考虑三线化疗，须慎重选择适应证。对于全身状态良好的病例，三线化疗推荐纳武利尤单克隆抗体、伊立替康、FTD/TPI方案。韩国进行的一项应用多西他赛或伊立替康进行二、三线化疗的临床试验结果显示，可延长生存期，三线化疗的分层分析也显示了有效性。目前，主流观点认为，紫杉醇和雷莫芦单克隆抗体被推荐作为二线化疗用药，伊立替康用于三线化疗。
基于ATTRACTION-2试验，纳武单克隆抗体对比安慰剂治疗二、三线化疗后进展的晚期胃癌病人的疗效和安全性，明显改善总生存期和无进展生存期，故将其推荐用于三线化疗。但目前尚无关于纳武单克隆抗体、伊立替康、FTD/TPI的比较试验，故尚不清楚这些药物的优劣以及最佳的给药顺序。
Ⅲ期随机试验（DESTINY-Gastric01试验）结果显示，在二、三线化疗后的HER2阳性的进展期胃癌病人中，与标准的化疗（伊立替康或紫杉醇）比较，靶向 HER2 的抗体偶联药物T-DXd（trastuzumab deruxtecan）治疗后病人的客观缓解率和总生存期具有临床意义的改善。故推荐T-DXd用于HER2阳性胃癌病人的三线化疗。
2020年9月至第6版指南发布时，尽管免疫检查点抑制剂未被认可用于一线化疗，但推荐纳武单克隆抗体作为以往未使用免疫检查点抑制剂的胃癌病人的三线化疗药物。
2.4 术后辅助化疗（CQ29~30）
2.4.1 术后辅助化疗的意义 术后辅助化疗是预防治愈性切除后的微小残留肿瘤所致的复发为目的进行的化疗方法。虽然日本进行了多次试验，但未能提示确切的延长生存的疗效。2006 年，ACTSGC试验证明了S-1 的有效性，成为日本的标准治疗方法。2012 年，韩国CLASSIC 试验结果显示，卡培他滨+奥沙利铂（CapeOX）有效，延长无复发生存期。JACCRO GC-07试验结果显示，在pⅢ期胃癌，与S-1单药疗法比较，S-1+多西他赛疗法可以显著改善无复发生存时间。Ⅲ期临床试验（ARTIST2）结果显示，在接受根治性D2切除术后淋巴结阳性的pⅡ、Ⅲ期胃癌病人中，对比S-1单药辅助治疗，S-1+奥沙利铂（SOX）可以有效延长无病生存期。
推荐对于pⅡ、Ⅲ期胃癌病人进行术后辅助化疗。
2.4.2 术后辅助化疗的适应证
2.4.2.1 pⅡ期胃癌 JCOG1104试验结果显示，对于pⅡ期胃癌，1年S-1单药辅助化疗方案具有良好效果。与ACTS-GC试验结果一致。故第6版指南推荐1年S-1单药术后辅助化疗为标准治疗方案。
2.4.2.2 pⅢ期胃癌 JACCRO GC-07试验结果，对于pⅢ期胃癌，推荐多药联合化疗，S-1单独用药疗法则作为有条件的推荐。S-1+多西他赛、S-1+奥沙利铂的联合用药方案均可采用，但由于并未进行比较，故相互之间的有效性优劣尚无结论。术后辅助化疗方案的选择，不仅应参照病理学诊断，还须评估病人的全身状态和药物不良反应，以制定最适合的个体化策略。
2.4.2.3 pⅣ期胃癌 对于术后病理学分期为pⅣ期的胃癌病人，有术后辅助化疗使病人获益的趋势，但目前没有对比试验结论作为证据支持。因此，第6版指南对pⅣ期胃癌的术后辅助化疗推荐强度为弱推荐。
2.4.2.4 CY1胃癌 CY1胃癌复发率很高，术后辅助化疗后的5年生存率可达25%（CQ30）。
2.5 新辅助化疗 新辅助化疗的前提是影像学诊断“可行治愈性切除”，其应该与交界可切除和不能切除病人经化疗“降期”后有切除可能的转化治疗相区别。
新辅助化疗具有易行的优势，有望提高治愈率。术后辅助化疗是针对可治愈切除的病例，同时根据病理组织学诊断选择合适的化疗方案。新辅助化疗则是根据影像学诊断，准确性相对低，且可能实施不必要的治疗；另一方面，术前影像诊断可根治性切除的胃癌，术中发现腹腔转移而无法根治，如果实施术前新辅助化疗，病人可能获益。此外，新辅助化疗过程中肿瘤可能进展而使原本可以切除的胃癌变为不可切除，增加术后并发症，也是胃癌新辅助化疗的缺点。目前仍无法准确评估上述优缺点，相对于术后辅助化疗，新辅助化疗还不是标准治疗方法。
实际上，欧美国家已经将胃癌的新辅助化疗作为标准治疗方案。2019年，来自中国、韩国的报道也阐述了新辅助化疗的优越性。日本仅将新辅助化疗（S-1+顺铂）作为具有肿大淋巴结（Bulky N）的胃癌的标准治疗。对照研究显示，对预后不良的皮革样（硬化性）胃癌进行新辅助化疗（S-1+顺铂），病人并未获益。
虽然日本以外的国家均认同新辅助化疗的有效性，但鉴于存在的各种问题，在日本没有将新辅助化疗导入标准的治疗方案（参照CQ28）。
2.6 姑息治疗 CQ26~27。
2.7 胃癌手术后的临床路径（CQ16） ERAS理念在胃癌治疗领域已广泛应用，有效性评估显示，应用ERAS策略有助于缩短住院时间（CQ16）。但有学者报告早期经口摄取增加并发症，有必要探讨。在可以离床的情况下，术后第1日，饮水；第2日，开始流质饮食；第7~10日，可以出院。
2.8 胃癌术后随诊（CQ17） 胃切除术后进行生活指导和治疗切除术后综合征。为了早期发现复发癌或胃重复癌，应依据复发风险按计划随诊。目前，仍缺少术后随诊能够延长生存时间的证据(CQ17)。随诊行内镜、CT检查和肿瘤标记物［癌胚抗原（CEA）、CA19-9］检测，有助于发现复发癌、残胃癌、胃重复癌。肿瘤复发时肿瘤标记物升高较影像学诊断早2~3个月。早期癌随诊参照表8，进展期胃癌参照表9。原则上术后随诊5年。
3 资料
3.1 关于腹腔镜手术适应证的CQ
CQ1.cⅠ期胃癌推荐行腹腔镜手术吗？
强烈推荐远端胃切除术作为标准治疗的选项（同意率100%，8/8），而全胃和近端胃切除术推荐强度为弱（同意率100%，8/8）。所有的术式由日本内镜外科学会取得技术认定资格或同等技能的术者进行，或在同等技能术者的指导下进行。（证据等级：远端胃切除术A；全胃和近端胃切除术C）
CQ2.cⅡ~Ⅲ期胃癌推荐行腹腔镜手术吗？
目前明确不推荐对cⅡ~Ⅲ期胃癌实施腹腔镜手术（同意率71.4%，5/7）。（证据等级C）
CQ3.胃癌推荐行机器人辅助手术吗？
cⅠ期胃癌机器人辅助手术的推荐强度为弱（同意率100%， 8/8）。由取得日本内镜外科学会技术认定资格、熟悉此手术者实施，或在内镜外科学会认定督导的指导下由日本消化器外科学会专门医资质的医师在满足设施基准的单位进行。（证据等级C）
3.2 关于保留功能手术的临床问题
CQ4.胃体部早期癌推荐行保留幽门胃切除术吗？
对胃体部早期癌实施保留幽门胃切除术，推荐强度为弱（ 同意率100%，8/8）。（证据等级C）
CQ5.胃上部早期癌推荐行近端胃切除术吗？
对胃上部早期癌实施近端胃切除术，推荐强度为弱（同意率100%，8/8）。（证据级别C）
3.3 关于合并切除和扩大手术意义的临床问题
CQ6.进展期胃癌推荐行大网膜切除吗？
cT3~cT4胃癌行大网膜切除，推荐强度为弱（同意率100%，8/8）。（证据等级C）
CQ7.胃上部癌推荐行脾门淋巴结清扫吗？
对胃大弯无肿瘤浸润的病人不做脾切除和脾门淋巴结清扫，推荐强度为强（同意率100%，8/8）；存在胃大弯肿瘤浸润时行脾切除和脾门淋巴结清扫，推荐强度为弱（同意率87.5%，7/8）。（证据等级：无大弯浸润A，有大弯浸润C）
3.4 关于确切进展诊断的临床问题
CQ8.胃癌进展度诊断推荐行PET-CT检查吗？
胃癌进展度诊断不行PET-CT检查，推荐强度为弱（同意率100%，8/8）。（证据等级C）
CQ9.决定进展期胃癌治疗方案推荐行腹腔镜检查吗？
对于腹膜转移可能性高的病例，为决定治疗方案实施腹腔镜检查，推荐强度为弱（同意率100%，8/8）。（证据等级C）
3.5 关于Ⅳ期胃癌治疗的临床问题
CQ10.寡转移胃癌推荐行外科治疗吗？
对局限于少数腹主动脉周围淋巴结（No.16a2、16b1）转移病例，经新辅助化疗后行外科切除，推荐强度为弱；另外，对于单发肝转移，在无其他非治愈因素时，行外科切除，推荐强度为弱（同意率100%，7/7）。（证据等级C）
CQ11.转化治疗后推荐行手术（conversion surgery）治疗吗？
对Ⅳ期胃癌进行转化治疗时，化疗有效，且能维持疗效，满足R0切除的条件，可行外科切除，推荐强度为弱（同意率100%，7/7）。（证据等级D）
3.6 关于食管胃结合部癌手术的临床问题
CQ12.食管胃结合部癌推荐行纵隔淋巴结清扫吗？
cT2以上的食管胃结合部癌，食管浸润>2 cm，清扫下纵隔淋巴结；食管浸润>4 cm，清扫上、中纵隔淋巴结，推荐强度为弱（同意率100%，9/9）。（证据等级C）
CQ13.食管胃结合部癌推荐行腹主动脉周围淋巴结（No.16a2 lat）清扫吗？
对于食管胃结合部癌，明确不推荐清扫腹主动脉周围淋巴结（No.16a2 lat）。（证据等级C）
CQ14.食管胃结合部癌推荐行近端胃切除术吗？
对食管胃结合部癌行近端胃切除术治疗，推荐强度为弱（同意率100%，9/9）。（证据等级C）
3.7 关于残胃癌治疗的临床问题
CQ15.残胃癌推荐行脾门淋巴结清扫吗？
进展期残胃癌浸润胃大弯，推荐行联合脾切除的脾门淋巴结清扫，推荐强度为弱（同意率100%，6/6）；对于未浸润胃大弯的病变，不做脾门淋巴结清扫，推荐强度为弱（同意率100%，6/6）。（证据等级：进展期残胃癌浸润大弯D；进展期残胃癌未浸润胃大弯D）
3.8 关于加速康复外科（ERAS）意义的临床问题
CQ16.胃切除的围手术期推荐实施ERAS吗？
推荐胃切除术围手术期实施ERAS，推荐强度为强（同意率100%，8/8）。（证据等级A）
3.9 关于术后随诊的问题
CQ17.推荐术后计划性随诊吗？
目前尚无证据表明胃癌根治性切除术后的计划性随诊有助于早期发现肿瘤复发和延长生存时间；但复发后治疗有效时可能延长生存时间，同时考虑胃切除术后的生活指导和胃切除术后综合征的处理，故推荐术后计划性随诊，推荐强度为弱（同意率100%，8/8）。（推荐强度：D）
3.10 关于全身化疗的适应证问题
CQ18.对于高龄、无法切除的进展期、复发胃癌推荐化疗吗？
对于高龄、无法切除的进展期、复发胃癌病例，须慎重评价病人状态，如状态良好，可行化疗（同意率100%，
4/4）。除此之外，如情况复杂，明确不推荐（同意率100%，4/4）。推荐强度为强。（证据等级：状态良好B；其余B）
CQ19.对于高度腹膜转移不能经口摄取、大量腹腔积液者推荐化疗吗？
对于高度腹膜转移不能经口摄取、大量腹腔积液者，谨慎评价全身状态后进行化疗。推荐强度为弱（同意率100%，5/5）。（证据等级C）
CQ20.对于骨髓转移的胃癌病人推荐化疗吗？
骨髓转移的胃癌病人进行化疗，推荐强度为弱（同意率100%，5/5）。（证据等级D）
CQ21.对于中枢神经转移的胃癌病人推荐化疗吗？
中枢神经转移的胃癌病人进行化疗，推荐强度为弱（同意率100%，5/5）。（证据等级D）
CQ22.对于不能切除的进展期胃癌、复发癌病人推荐基于基因检测的个体化治疗吗？
对于无法切除的进展期胃癌、复发癌病人，给予基于基因检测的靶向治疗，推荐强度为弱（同意率100%，5/5）。（证据等级C）
3.11 关于不能切除的进展期胃癌、复发癌的一线化疗相关问题
CQ23.不能切除的进展期胃癌、复发癌的一线化疗推荐免疫检测点抑制剂吗？
尽管不能切除的进展期胃癌、复发癌的一线化疗联合免疫检查点抑制剂的比较试验显示有效性，但目前尚未被认可，明确不推荐（同意率100%，7/7）。（证据等级B）
CQ24.围手术期辅助化疗后复发病例推荐行氟尿嘧啶类与铂类药物联合治疗吗？
对于辅助化疗后6个月以后复发病例，应用氟尿嘧啶类与铂类药物联合治疗，推荐强度为弱（同意率100%，5/5）。（证据等级C）
3.12 关于不能切除的进展期胃癌、复发癌的二线化疗相关问题
CQ25.不能切除的进展期胃癌、复发癌恶化［即疾病进展（PD）］后推荐继续使用药物吗？
对于不能切除进展期胃癌、复发癌出现PD，不推荐给予S-1、曲妥珠单克隆抗体化疗，推荐强度为强（同意率100%，5/5）。（证据等级B）
3.13 关于姑息治疗的临床问题
CQ26.进展期胃癌的缓和治疗推荐内镜下放置消化道支架？
对于肿瘤导致胃的流出道闭塞（幽门、十二指肠闭塞），推荐胃空肠吻合或消化道支架，推荐强度为弱（同意率100%，5/5）。（证据等级C）
CQ27.进展期胃癌的姑息治疗推荐腹腔积液滤过浓缩再静注（CART）吗？
对于伴有腹腔积液的进展期胃癌的姑息治疗，明确不推荐CART；腹腔积液潴留所致腹部膨胀，通过腹腔穿刺引流可改善症状，实施时须考虑单位设备状况和病人背景（同意率80%，4/5）。（证据等级D）
3.14 关于围手术期化疗的临床问题
CQ28.可根治的进展期胃癌、食管胃结合部癌推荐新辅助化疗吗？
对于可根治的进展期胃癌、食管胃结合部癌，明确不推荐新辅助化疗（同意率71.4%，5/7）。（证据级别B）
CQ29.R0切除的Ⅳ期胃癌，推荐术后辅助化疗吗？
R0切除的Ⅳ期胃癌，推荐术后辅助化疗，推荐强度为弱（同意率100%，7/7）。（证据等级C）
CQ30.胃切除的CY1胃癌推荐氟尿嘧啶类与铂类药物联合治疗吗？
对于胃切除的CY1胃癌，不推荐应用氟尿嘧啶类与铂类药物联合化疗（同意率100%，7/7）；推荐S-1单药化疗方案，推荐强度为弱（同意率100%，7/7）。（证据等级：联合化疗C；S-1单药化疗C）
3.15 关于高龄病人的临床问题
CQ31.高龄胃癌病人推荐行内镜下切除吗？
对于高龄胃癌病人的内镜切除手术，须注意并发症（尤其是肺炎），推荐强度为强（同意率100%。10/10）。（证据级别C）。
3.16 关于服用抗血栓药病人的临床问题
CQ32.对于服用抗血栓药的胃癌病人推荐行内镜切除吗？
对于服用抗血栓药胃癌病人的内镜切除手术，须充分考虑利弊，推荐强度为强（同意率89%，8/9）。（证据级别C）
参考文献
（在框内滑动手指即可浏览）
［1］ 日本胃癌學會. 胃癌治療ガイドライン［M］. 6 版. 東京：金原出版株式会社，2021.
［2］ 日本胃癌學會. 胃癌取扱い規約［M］. 15 版. 東京：金原出版株式会社，2017.
（2021-08-14收稿）