乙肝长期抗病毒治疗，如何减少耐药？

随着乙肝一线药物大幅度降价，很多战友都第一选择强效低耐药药物：恩替卡韦、替诺福韦、TAF。

有个别战友在服用恩替卡韦或者替诺福韦出现病毒量不降反增的现象，那是不是发生耐药了呢？如何预防或减少耐药现象呢？

本文由王贵强教授作答，内容仅供参考，如有诊治需求，建议至正规医院就诊。

王贵强教授

北京大学第一医院感染疾病科主任

兼肝病中心主任、教授

一、为什么会发生耐药？

王贵强教授：在乙肝病毒复制过程中，有一个不可或缺的酶叫做逆转录酶（或叫做聚合酶）。而核苷(酸)类似物正是抑制这个酶的活性从而抑制病毒复制。然而，“道高一尺魔高一丈”。这个酶本身自我校正能力较差，本身容易出现变异，同时反复的药物作用也会诱导基因突变而发生耐药。

在慢性乙型肝炎耐药的发生主要是选择性耐药。乙肝病毒的复制是非常活跃的，大量的病毒复制应该说每一个突变位点的病毒株都可能存在。

在抗病毒过程中，敏感的病毒株被抑制住了，而慢慢地，那么不敏感的耐药株就被筛选出来了。所以，乙肝耐药是一个选择性耐药的过程，需要一段时间来筛选。

二、是不是所有的核苷(酸)类似物都可能会发生耐药？

王贵强教授：理论上是这样。但不同的药物发生耐药的具体情况不一样；同时，不同的机体遗传背景和耐药发生关系也很密切。例如，有些人的机体免疫能力很强，这时发生耐药的概率就相对低。

所以，在临床治疗过程中，我们一直强调在慢乙肝活动时才用药治疗，就是为了发挥机体的免疫作用，在机体本身对抗病毒的同时应用抗病毒治疗，帮助机体发挥作用。而假如机体的免疫活化不明显，只靠药物来抗病毒的话，耐药发生概率就会高。

三、耐药发生时，会有哪些表现呢？

王贵强教授：在慢乙肝治疗有效后，病毒会被抑制，之后疾病也就不进展了，从而机体的免疫也就不再处于活化状态，肝细胞也就不被损害了。

但当病人出现耐药后，病毒会出现反弹，重新开始复制；而病毒出现复制的同时，机体免疫又开始试图清除还有病毒的肝细胞，从而肝细胞又开始受到损害。

所以耐药发生时，会有病毒学的反弹和突破；同时，不及时控制的话，后续会有生化学的变化，如转氨酶升高、肝炎发作。而肝炎发作后，疾病就开始进展；个别基础情况不好的病人如肝硬化，可能会进入失代偿期，出现各种并发症，甚至出现慢性肝衰竭。

所以，耐药后的危害是比较大的，必须要很好地控制。但耐药发生后不能轻易停药，停药后的疾病反弹后果更严重。

四、患者自觉会有哪些症状呢？

王贵强教授：患者的症状并不特异。我们经常说肝脏的储备能力很大，而肝炎是个隐匿的杀手。

当肝炎发作的时候，有的病人会比较敏感，如感觉乏力、不愿意吃饭，甚至出现黄疸（尿黄、眼黄）。但大多数的人在转氨酶升高时没有明显的感觉，比如感觉有点累，以为是工作忙了或没睡好觉等。

因此，在慢乙肝治疗过程中，我们强调随访，这非常重要。因为病毒出现耐药后，首先出现的病毒学突破，即病毒开始复制了。然后，过一段时间才有转氨酶升高，即所谓生化学突破。

通过密切随访，早期发现病毒学突破，及时进行挽救治疗，避免出现生化学突破，即肝炎发作，减少肝细胞的损害。

所以，当病毒耐药之后，我们及时干预，可能后续就不会出现肝炎发作。而如果不及时干预的话，有一部分病人会出现转氨酶的升高、肝炎发作，对病人非常不利。因此，一定要定期复查。

五、耐药的预防和处理

2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》：初治患者应首选强效低耐药药物（恩替卡韦、TDF、TAF）治疗。不建议阿德福韦酯和拉米夫定用于慢性乙型肝炎病毒感染者的抗病毒治疗。

正在应用非首选药物治疗的患者，建议换用强效低耐药药物，以进一步降低耐药风险。

应用阿德福韦酯者，建议换用恩替卡韦、TDF或TAF；

应用拉米夫定或替比夫定者，建议换用TDF、TAF或恩替卡韦；

曾有拉米夫定或替比夫定耐药者，换用TDF或TAF；
曾有阿德福韦酯耐药者换用恩替卡韦、TDF或TAF；联合阿德福韦酯和拉米夫定/替比夫定治疗者，换用TDF或TAF。

▲核苷(酸)类似药耐药挽救治疗推荐

恩替卡韦耐药，换用TDF或TAF;

恩替卡韦和阿德福韦酯耐药，换用恩替卡韦联合TDF或恩替卡韦联合TAF。

六、四个环节，减少耐药的发生

王贵强教授：目前，无论是慢性乙型肝炎还是肝硬化代偿期，或肝硬化失代偿期，都主张长期治疗。

但长期治疗就面临耐药的问题，而耐药却是个大问题。而解决耐药的问题，大体从以下几个环节入手。

一是适应症的选择，要选择处于免疫活化期的慢乙肝病人，而非携带者。因为免疫耐受的人发生耐药的几率很高，而处于免疫活化期的患者本身机体免疫在和病毒斗争，再加上药物就可以双管齐下，这样发生耐药的风险也会降低。

二是药物的选择，即首先选择强效低耐药的药物，可以降低长期治疗耐药的发生。

三是适当应用联合治疗，2019年版的慢性乙型肝炎防治指南推荐恩替卡韦联合TDF或恩替卡韦联合TAF联合治疗。

四是耐药监测、随访，从而实施优化治疗、个体化治疗（也是路线图的概念）。使用核苷类似物以后，如果没有选择强效低耐药的药物，就一定要随访监测。一般以半年作为评价点，如果效果好，就继续使用；如果不好，就要赶紧进行调整。这是降低耐药发生的一个重要的手段。

因此，控制、降低耐药是以初始选择的时候就要考虑选择方案，监测过程中及时发现耐药病挽救治疗，从而减少耐药的发生、降低肝炎的活动风险。

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