值得肺癌外科重视的新动向：Ⅳ期非小细胞肺癌需外科关注的部分——有效全身治疗下长期生存者“寡进展” 病...

陈克能

北京大学肿瘤医院 胸外科（北京  100142）

通信作者：陈克能，Email：[e-mail]

关键词： Ⅳ期非小细胞肺癌；长期生存者；寡转移；外科干预

引用本文：陈克能. 值得肺癌外科重视的新动向. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28(10). doi: 10.7507/1007-4848.202108064

摘  要

Ⅳ期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在新的有效全身治疗下，很多患者得以长期生存，外科需要对这些Ⅳ期 NSCLC 长期生存者的个别无效病灶加以关注，更为有效的全身治疗已经改变了原有“寡转移”的概念、人群。外科在适当的时间以合适的方式介入Ⅳ期 NSCLC 的治疗，尤其是在全身有效治疗下长期生存者“寡进展”病灶的切除，或许将是未来外科的主要任务之一。

正  文

Ⅳ期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占新诊断 NSCLC 病例的 35%～40%[1]。传统意义上，外科在Ⅳ期 NSCLC 的治疗策略中占比很少。然而，约 25% 的Ⅳ期 NSCLC 诊断时胸外转移器官≤3 个，转移灶≤5 处，称之为寡转移[2-3]，此类寡转移患者预后较好，应该给予包括外科在内的积极治疗[4]。除此之外，当今 NSCLC 全身治疗的新策略如雨后春笋般不断涌现，如针对各驱动基因的靶向治疗、针对免疫检查点的免疫治疗等，实际上已大大提高了Ⅳ期 NSCLC 患者的长期生存。但越来越多的临床现象表明，在全身治疗总体有效的长期生存患者中，部分患者表现为个别病灶或少数病灶（寡病灶）的无效（寡残留）、进展（寡进展）、复发（寡复发），甚至新增（寡转移）。对此类患者，一方面坚持对多数病灶有效的全身治疗；另一方面要寻求对这些少数无效、进展、复发和转移病灶的有效治疗，使患者免受这些“寡病灶”的拖累而最终影响长期生存。在此背景下外科需要有新的思考与应对，寻求作为补充手段积极参与Ⅳ期 NSCLC 个体化设计的治疗组合。外科干预可能会有效增强全身治疗对肿瘤的控制，进而延长患者的总生存。下面我以一个实际患者为例，梳理一下外科参与Ⅳ期 NSCLC 治疗的思路，请大家批评指正。

患者，女性，初次就诊时年龄 64 岁，因“咳嗽、咳痰，发现右肺占位半年，症状加重伴呼吸困难 2 周”于 2015 年 3 月住院。患者于住院半年前（2014 年 10 月）因“感冒”、“咳嗽”就诊于外院，胸部 X 线片及胸部 CT 见右肺上叶类圆形肿物，直径约 20 mm，双肺粟粒样多发小结节（考虑转移）直径约 5～7 mm，纵隔、肺门和双锁骨上区均可见短径>10 mm 的肿大淋巴结。正电子发射计算机断层显像（PET-CT）右肺上叶肿物、淋巴结及双肺粟粒样小结节 18-FDG 摄取均表现增高。支气管镜下右肺上叶未见新生物，活检失败。当时的临床诊断：“肺癌Ⅳ期（肺转移）”。遗憾的是，在为期 6 个月的漫长时间里没有尝试获得病理诊断，没有采用正规抗肿瘤治疗而仅行中药治疗。住院前 2 周（2015 年 3 月）咳嗽加剧，并伴呼吸困难，日常活动受限（半年来曾有两次剧烈咳嗽但均自行缓解）。胸部 CT 提示右肺上叶肿物较半年前增大，直径 31 mm，边界欠清，可见毛刺，双肺粟粒样密布小结节影增大增多，部分呈斑片状淋巴管炎样改变。双侧肺门、纵隔及双侧锁骨上区短径>10 mm 的淋巴结增多增大。左锁骨上淋巴结活检为“腺癌转移”，以腺泡状及微乳头生长方式为主，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因 19 外显子缺失突变。诊断：右肺上叶腺癌，cT4N3M1a，EGFR 19 外显子突变。即刻给予盐酸厄洛替尼片靶向治疗，治疗效果快速明显，表现为一般状况快速明显改善，1 个月后咳嗽、咳痰、气促症状基本消失。体检双锁骨上淋巴结不可触及。靶向治疗过程中 2 个月、5 个月、8 个月动态胸部 CT 可见：（1）双肺转移结节大部分较前缩小消失，斑片状淋巴管炎阴影基本消散；（2）虽仍可见双肺门，纵隔及双锁骨上区淋巴结，但短径均<10 mm；（3）右肺上叶主病灶先略缩小后又有增大趋势，PET 显示该主病灶仍有肿瘤活性，其余病灶代谢几乎消失。经讨论：（1）右肺上叶病灶再活检，为进一步治疗提供依据；或（2）引入局部治疗：放疗/手术。

患者选择手术（第一次手术干预）：于口服靶向治疗 9 个月后（2015 年 12 月 3 日）在胸腔镜下行右肺上叶切除术，术后病理：镜下符合治疗后改变；可见少量腺癌残留（约 10%），瘤床可见肿瘤大部分变性坏死，间质纤维化及泡沫样组织细胞浸润，瘤床侵犯处未见脏层胸膜侵犯；未见脉管癌栓及神经侵犯；上叶支气管断端未见癌；肺切缘未见癌。因术中未刻意作系统性淋巴结采样/清扫，术后标本 11 组以下的淋巴结也未做详细解剖与病检，仅检出肺门淋巴结一枚，未见癌转移（0/1）。术后继续靶向治疗，每 3 个月复查胸部 CT。但自 2016 年 6 月（靶向治疗 15 个月，手术后 6 个月）起双肺弥漫性小结节部分缓慢增大，血液基因检测提示 EGFR T790M 突变。因此，于 2016 年 10 月（靶向治疗 20 个月，术后 10 个月）改用奥希替尼治疗，治疗 2 个月后（2016 年 12 月 26 日）CT 显示双肺转移结节再次明显缩小，散开。继续口服奥希替尼，每 2～3 个月复查胸部 CT，每半年行全身检查（胸部 CT+颅脑 MRI+腹部超声或 PET-CT）。病情稳定至 2018 年 9 月（发病 4 年，靶向治疗 3 年 6 个月，其中 3 代靶向治疗后 1 年 11 个月，右肺上叶切除术后 2 年）。左肺上叶新增一结节（约 2 mm），双肺其它病灶稳定。左肺上叶新增结节，从 2018 年 9 月的 2 mm 增大至 2021 年 1 月的 12 mm。此时患者咳嗽再次加剧，经研究认为该病灶对现有治疗无效，决定局部干预（放疗或手术）。

患者再次选择手术（第二次手术干预）：于 2021 年 2 月 8 日全身麻醉下行胸腔镜下左肺上叶楔形切除术，术后病理回报：肺组织中可见中-低分化腺癌浸润，癌以腺泡状、乳头状及微乳头生长方式为主，大小 12 mm×10 mm×10 mm；未累及脏层胸膜；可见脉管癌栓；切缘未见癌。治疗反应不明显。基因检测回报：EGFR 19 外显子缺失突变；EGFR 第 20 外显子突变（p.T790M）；MET 基因扩增约 3.3 倍。术后患者恢复良好，咳嗽缓解，继续口服奥希替尼至今。术后每 3 个月复查，已复查 2 次，2021 年 7 月末次复查未见疾病进展。

总结：（1）发病至今存活 7 年，生活质量良好；（2）历经一代 EGFR-TKI 治疗，有效 20 个月，三代有效至今（50 个月）；（3）期间第一次手术切除寡残留，第二次切除寡复发（或寡转移或寡进展）。

1   精准医疗背景下对 NSCLC 肿瘤负荷（TNM）的新理解

20 世纪 60 年代提出的 TNM 分期反映肿瘤负荷，是肿瘤学的重要创举之一，长期以来都是制定 NSCLC 治疗策略的重要依据[5]。一方面，TNM 分期成就了肿瘤外科的发展，在确立手术治疗早期 NSCLC 重要地位的同时，有效限制了外科对晚期 NSCLC 的无效治疗；也许对当今浸润前 NSCLC 的过度手术治疗起到某种限制意义，这是积极的一面。另一方面，我们也必须意识到，TNM 分期这样一个固化的解剖学量化规则，在当今精准医疗的背景下，也限制了肿瘤外科医生对肿瘤生物学本质的理解，弱化了外科医生对晚期 NSCLC 生物学分类的认识，妨碍了外科对全身治疗有效而长期生存的Ⅳ期 NSCLC 患者的“寡病灶”治疗的参与度。在 20 世纪 60 年代，我们就认识到 NSCLC 和小细胞肺癌（SCLC）生物学行为的不同，相同的分期不同的预后。即便 NSCLC，我们也逐渐认识到鳞癌与非鳞癌的预后不同，治疗策略也不相同。更进一步，当今从分子生物学角度已经知道了腺癌 80% 的异常基因（驱动基因），鳞癌 45% 的异常基因以及根据这些机理而开发的各种有效的治疗药物。这些都在某种程度上细化了 TNM 分期，加权了 TNM 分期，甚至在某些特定的分子背景下颠覆了 TNM 分期。换句话，除了 TNM 分期这一解剖量化指标外，还有许多因素影响着 NSCLC 的预后、生存，甚至是治疗选择，为 TNM 分期赋予了更多的生物学信息。外科应该对原来划归为“Ⅳ期”，理论上不可治愈，外科无用武之地的晚期患者群中，那些因全身治疗有效而长期存活者的特殊病灶（寡进展），给予积极治疗。因此，及时掌握 NSCLC 全身治疗的新理论新知识，是外科避免过度治疗和参与不足两方面缺陷的必由之路。当然，也不难看出，与异常基因相对应的有效药物的成功开发尚属少数，大量的Ⅳ期 NSCLC 仍是不可治愈的肿瘤，仍是外科不能触碰的禁区。

2   全身治疗的发展改变了晚期 NSCLC 的生存

从 1933 年外科能治疗 NSCLC 开始[6]，长期以来有可能治愈的患者仅限于能被完整切除的早期患者。即便铂类问世（1980s），新一代化疗的加入（1990s）也未能真正地大幅度提高晚期 NSCLC 患者的生存。但近 20 年全身治疗发生了根本性的改变，尤其是靶向药物（2000s）和免疫检查点治疗（精准医疗）的问世（2015 年至今），Ⅳ期 NSCLC 的疗效大为提高，患者生存的数据被不断刷新，长期生存者的数量也持续增多。比如，FLAURA 研究中奥希替尼治疗晚期 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者，1 年、2 年、3 年生存率（overall survival，OS）分别高达 89%、74% 和 54%[7]。PROFILE1014 治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC，4 年 OS 可达 56%[8]。然而，NSCLC 是一种在分子水平上有很大异质性的疾病，人类在理解 NSCLC 生物学机理上尚有很多未解之谜。2015 年以前，对驱动基因阴性的晚期 NSCLC 标准治疗是含铂双药化疗，无进展生存期（PFS）仅 5～6 个月[9]。如今免疫治疗彻底改变了这一格局，KEYNOTE024 对程序性死亡配体 1（PD-L1）≥50 的晚期 NSCLC，3 年 OS 达 51%，5 年 OS 达 32%[10]。Impower-110 治疗 PDL-1 阳性晚期 NSCLC，1 年 OS 达 61%[11]。不难看出，随着肿瘤全身治疗疗效的持续向好，Ⅳ期 NSCLC 患者生存的延长给我们固化的 TNM 思维带来了巨大挑战。比如有效全身治疗后残余病灶如何再分期，长期生存者如何全程管理等。寡残留、寡复发、寡进展、寡转移如何认定，及其如何设计具有个体化治疗方案等，包括手术切除的范围、淋巴结清扫的范围等，都是值得考虑的问题，都是直接影响患者生存再延续的关键因素。微创外科为外科这一古老的手段赋予了更安全更广阔的用武之地。

3   晚期 NSCLC 异质性的临床意义

3.1   肿瘤负荷的异质性

TNM 分期自问世以来一直采用 4 期分法，其实每一期患者群都包含了更多预后各不相同的亚群，这就是所谓的“分期异质性”，而且分期越晚异质性越大，如 T1 期又分为 T1a、T1b、T1c；M 又规定为 M1a、M1b、M1c。遗憾的是，分期数据库中晚期 NSCLC 有外科治疗的数量很少，就如同大家都知道的 N2 分期，根据预后不同包括了偶然 N2、单站 N2、多站 N2 和大块 N2 一样，但由于缺乏数据支持，迄今没有被采纳。这也将是外科改变思路，积累数据参与全身治疗有效且长期生存的Ⅳ期 NSCLC 治疗的关键。综上所述，不难理解对一些肿瘤负荷较轻（寡转移）的晚期 NSCLC，在全身治疗成功的前提下，经包括外科在内的局部治疗后可获得更好的生存。

3.2   组织类型和驱动基因的异质性

笔者曾有 1 例左肺上叶癌患者，手术后的病理可见鳞癌、腺癌、小细胞肺癌和癌肉瘤 4 种混合成分。更有肺腺癌经过有效治疗后变为小细胞肺癌并转移的报道[12]。说明在一个肺癌肿块里存在组织学“异质性”。而各种不同的组织学类型暗含着治疗策略的不同。IPASS 研究之初，受益人群被认定为是亚裔、女性、不吸烟者，进一步的研究揭示EGFR 突变阳性的著名故事。经过 EGFR-TKI 治疗可出现 EGFR20 外显子 T790M 的突变，说明治疗压力可使肿瘤驱动基因产生改变，这些都说明肿瘤细胞存在所谓的“驱动基因的异质性”。目前已成功研发出针对性药物的肺癌驱动基因包括 EGFR、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、C-ros 原癌基因 1-受体酪氨酸激酶（ROS1）、MET 和 Kirsten 鼠肉瘤基因（KRAS）等。对那些或因组织类型混合对一种治疗部分有效的残余病灶（寡残留），或尚未明确驱动基因而无相应靶向治疗的病灶，或因治疗压力产生新的耐药机制的病灶（寡进展），或因有限转移但又找不到合适治疗的病灶（寡转移）等，在积极开发新的治疗策略的同时，或许古老的外科治疗尚有一席用武之地。

4   外科治疗 NSCLC 寡转移的理论

寡转移的概念是由 Hellman 和 Weichselbaum[13]在 1995 年提出的，其基本的意义在于患者的“转移”也存在异质性，从出现有限转移到临床不可治愈的真正广泛转移，有时会有很长时间的稳定阶段。这一虽然已有转移但临床稳定的阶段称为“寡转移”阶段，这段时间窗或许仍有临床治愈的可能，或许是外科治疗介入的良好机会。“寡转移”的范畴比以前“孤立性”转移的概念更加宽泛，更富有肿瘤学意义，更富有生物学意义，更富有全身概念。我们至少应该有三个维度理解“寡转移”：首先，是对原发肿瘤的理解（种子），NSCLC 本身相比较于肝胆胰的恶性肿瘤，其生物学行为原本就比较缓和，在这一前提下我们对原发灶不但要直观量化肿瘤负荷（T、N 分期），还要明确组织学分类（鳞癌/非鳞癌），如果是腺癌更要了解生长方式（分化程度）、驱动基因的突变情况（精准医疗）。其次，对转移部位（土壤）的理解，如果转移出现在肝、脑、骨、肾上腺这几个常见的转移部位则预后优于出现在其它部位。最后，才是转移的负荷，有限的转移器官和有限的转移数目往往预示着较好的预后与治疗效果。然而，在全身治疗策略突飞猛进的今天，有效的全身治疗使Ⅳ期 NSCLC 的远期生存越来越好，对那些少数疗效不好的病灶的治疗，就需要更多维度的再理解，再个体化量身定做治疗方案，包括适当的局部手段的加入。因为，今天的全身治疗已经改变了作为转移“种子”的原发肿瘤的某些特征，也已经改变了转移所需生长的微环境（土壤），也有可能抑制了多数转移性肿瘤（转移负荷）。这些新出现的因素大大地影响了肿瘤学原有的治疗理念，给外科这一古老的方法赋予了新的活力，外科有可能在全身治疗整体有效的背景下，在那些缺乏有效全身治疗手段的一部分病灶（寡病灶）的治疗中发挥更重要的作用。

5   Ⅳ期 NSCLC 全身治疗后原发灶的切除

对Ⅳ期寡转移 NSCLC 局部治疗的研究，长期以来文献多数集中在对转移灶的局部治疗，比如对孤立性脑转移（或转移数目有限的寡转移）的治疗，孤立性肝转移（寡转移）的治疗，孤立性骨转移的治疗等，包括放射治疗、手术治疗和其它少见的局部治疗，也取得了比单纯全身治疗更好的疗效[14-17]。然而，探讨已有胸外转移，在有效全身治疗的基础上，对原发灶补充局部治疗的研究并不多见，即便有也多是放疗而非手术，手术切除病肺的相关研究更是凤毛麟角。我将最近 3 年有关Ⅳ期 NSCLC 全身治疗有效而切除病肺的文献分享给大家，供大家参考。

Arrieta 等[18]开展的一项前瞻性、单臂Ⅱ期研究，纳入经病理证实的Ⅳ期 NSCLC，包括任何部位的同时性转移，但 PET-CT 评估转移灶≤5 个，在接受了 4 个初始周期的全身治疗后，对那些病情稳定/部分缓解的患者，给予原发部位和转移部位的局部治疗（包括手术和放疗），再用 PET-CT 评估局部的疗效。全组 37 例，诊断时伴有中枢神经系统转移者 43.2%。局部治疗后经 PET-CT 评估，完全缓解者 19 例（51.4%），非完全缓解者 18 例（48.6%）。中位 OS 尚未达到，与 PET-CT 评估的 CR 相关，CR 组和 NON-CR 组的中位 OS 分别为未达到和 27.4 个月。中位 PFS 为 23.5 个月，也与 PET-CT 评估的 CR 相关，CR 组和 NON-CR 组的中位 PFS 分别为未达到和 14.3 个月。认为接受局部治疗的寡转移性 NSCLC 患者有较高的应答率和良好的 OS。PET-CT 显示 CR 的患者 OS 显著延长。

Gomez 等[19]开展了一项多中心、随机的Ⅱ期研究，对转移灶≤3 个，一线全身治疗后 3 个月以上未进展的Ⅳ期 NSCLC 患者，以 1∶1 随机分配至维持治疗或观察组（MT/O）和针对所有病灶的局部治疗组（LCT）。在 2016 年报告的基础上于 2019 年更新了长期总生存数据[20]，由于 LCT 组 PFS 显著获益，在入组 49 例后数据安全和监测委员会提前结束试验。中位随访时间为 38.8（28.3～61.4）个月，LCT 组和 MT/O 组的中位 PFS 分别为 14.2 个月和 4.4 个月；中位 OS 分别为 41.2 个月和 17 个月。与 MT/O 组相比，LCT 组患者的进展后生存更优，分别为 37.6 个月和 9.4 个月。在 MT/O 组中出现进展的 20 例患者中，9 例接受了针对所有病灶的 LCT 治疗，其中位 OS 为 17 个月（95%CI 7.8 个月至尚未达到）。因此，认为在一线全身治疗未出现进展的寡转移 NSCLC 患者中，与 MT/O 相比，LCT 显著延长了患者的 PFS 和 OS。

Jones 等[21]回顾了 2000～2018 年接受原发 NSCLC 切除且伴有胸外寡转移病灶的 NSCLC 患者无事件生存率（EFS）和 OS，111 例伴有寡转移的 NSCLC 患者接受了肺原发灶的切除手术，87 例（78%）患者为单一转移灶，93 例（84%）患者接受了针对转移灶的局部治疗，77 例患者出现复发或进展，患者 5 年 EFS 和 OS 分别为 19%、36%。与 EFS 独立相关的因素为原发肿瘤大小和淋巴血管浸润。与 OS 独立相关的因素是新辅助治疗、原发肿瘤大小、淋巴结转移和脏层胸膜侵犯。结论认为切除肺原发瘤是胸外寡转移 NSCLC 多学科治疗的重要选择。精心挑选的患者，包括接受新辅助治疗的患者和胸部病灶数量有限的患者，可以获得较好的长期生存率。

Mitchell 等[22]将放疗作为基准对照，对肺切除术的疗效进行了评估。2000～2017 年单中心 cT1-3N0-2M1 NSCLC 的患者，转移灶≤3 个，PS 评分 0 到 1，且接受了综合性局部治疗。88 例中 63 例（71.6%）接受了原发病灶的放疗，25 例（28.4%）行手术治疗（肺叶切除 20/25，全肺切除 3/25，亚肺叶切除 2/25）。接受手术者较年轻，胸内病变负荷较低。治疗后 90 d 死亡率很低，手术组和放疗组分别为 0.0%（0/25）和 1.6%（1/63）。术后 DFS 为 55.2 个月，1 年和 5 年 OS 分别为 95.7% 和 48%。放疗后 DFS 为 23.4 个月，1 年和 5 年 OS 分别为 74.3% 和 24.2%。结论认为原发病灶的切除在选择性同时性寡转移的 NSCLC 患者中是可行的，且与患者的长期生存相关，手术仍应是一种局部巩固治疗选择。

总之，（1）解剖学上瘤负荷为Ⅳ期的 NSCLC 仍属于全身治疗的范畴；（2）有效的全身治疗改变了Ⅳ期 NSCLC 的生存；（3）在全身治疗总体有效的背景下，对长期生存者的个别无效病灶有许多要回答的问题：是否还属于“寡转移”？如果不是该如何定义？又该如何分期？该如何评价疗效？该如何订制个体化的治疗方案？手术治疗何时介入？如何介入？都将是外科的新思考。或许，全身有效治疗下长期生存者“寡进展”病灶的切除将是未来外科的主要任务之一。

利益冲突：无。

作者贡献：陈克能提出设想、撰写、修改论文。

参考文献略。