【综述】神经内分泌肿瘤分类（垂体篇）
《Reviews in Endocrine & Metaboolic Disorders》 2020年11月 9日在线发表瑞士 University Hospital and University of Lausanne的Stefano La Rosa和意大利University of Insubria的Silvia Uccella撰写的综述《神经内分泌肿瘤分类：光明与阴影。Classification of neuroendocrine neoplasms: lights and shadows》（doi: 10.1007/s11154-020-09612-2. ）。
神经内分泌肿瘤(NENs)是具有不同形态特征、免疫表型、分子背景、临床表现和预后的肿瘤增殖性的异质性群组。它们几乎（virtually）可以起源于人体的每一个器官，而且它们在不同部位的分类也不统一。事实上，由于它们在历史上一直是根据它们最初出现的器官来分类的，因此不同的命名法已经在病理学家和临床医生之间造成了一些混乱。虽然世界卫生组织（WHO）/国际癌症研究机构(IARC)最近提出用统一术语对起源于不同系统的神经内分泌肿瘤进行分类，但仍有一些问题没有解决或需要澄清。在这篇综述中，我们讨论WHO用于定义和描述垂体、肺、乳腺和头颈部、消化和泌尿生殖系统的神经系统的当前分类的光明与阴影。
神经内分泌肿瘤(NENs)是一组异质性的上皮性肿瘤性增殖（a heterogeneous group of epithelial neoplastic proliferations），从惰性分化良好的（indolent well differentiated ）神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors，NETs)到极具进袭性的（very aggressive）分化差的(poorly differentiated ）神经内分泌癌(neuroendocrine carcinomas，NECs)。它们几乎可以出现在身体的任何器官中，虽然它们表现出相似的形态和免疫表型特征，但它们具有一些特殊的特异性位点特征（peculiar site-specific characteristics）。21世纪第二个十年辅助分子技术迅猛发展（a terrific expansion of molecular technologies），从而使得能越来越深入了解神经内分泌肿瘤的致病机制,以及更好地理解临床-病理的联系,最后也是一样总要的是（last but not the least）,识别新的预后标志物（the recognition of new prognostic）(DAXX / ATRX,微卫星不稳定性[microsatellite instability）,CD117表达)和治疗诊断学（theranosticmarkers）标志物(生长抑素受体亚型2,药物通路如PI3K/AKT/mTOR和Notch信号的解除管制)。在此背景下，神经内分泌肿瘤（NENs）分类领域出现了几个“热点问题（hot topics）”。概括起来（Synthetically），最具争议的争论（the mostdebated arguments）是:i)在识别不同的分子致病途径（the identification of distinct molecular pathogenetic pathways）中， NETs和NECs的概念上的区别（the conceptual separation ）；ii)存在高增殖性NETs及其与NECs的关系及鉴别诊断;iii)需要重新定义神经内分泌/非神经内分泌混合肿瘤的概念;iv)从病理学家和肿瘤学家的角度来看，迫切需要对于发生在GEP外器官但与GEP NENs具有重叠形态特征的肿瘤的命名和分类有一个共同的框架的。这些问题最好在下文各段就各器关或系统加以讨论。在这里，我们将对前四点分别给出一个概括性的概述，而最后一点将在文本的后面进行具体的讨论。
形态学是NET与NEC鉴别诊断的第一基础（the first cornerstone），结合形态学特征和Ki67增殖指数提高了鉴别能力，具有重要的临床意义。事实上，NETs和NECs应该被认为是不同的临床病理实体。分子分析在很大程度上证实了这一假设，表明这两个肿瘤家族识别不同的致病途径。在消化系统NENs中，NECs的癌变似乎与发生在原发部位的非神经内分泌癌密切相关，TP53和RB1经常失活。相比之下，GEP系统的NETs表现出独特的分子特征，包括MEN1、VHL、TSC1/2基因失活和PI3K/mTOR通路的过度激活等特征。在肺中也有类似的情况，但在有明显临床病理特征的一小部分病例中，也有由NETs发展为NECs的病例。
在2010年发表的WHO 关于NETs分类和最后的WHO肺肿瘤分类中均未包含形态学分化良好（morphologically well differentiated）、增殖指数高（a high proliferation index）的NETs。事实上，根据有丝分裂计数（the mitotic count）和/或Ki67增殖指数（proliferation index），按照分类方案（according to the classification schemes），这些肿瘤被分类为NECs。然而,从临床观察开始,它很快变得明显,高增殖指数的MENs，在形态学上,临床上,和生物学的异质性上，在消化道和呼吸道两个位置（both in digestive and in thoracic sites）和NET G3的概念集成到GEP器官的分类中、将NEC的定义形态学上分化差的NENs(leaving the definition of NEC to NENs with poorly differentiated morphology )。
混合神经内分泌和非神经内分泌成分的肿瘤(Mixed neoplasms with neuroendocrine and non-neuroendocrine components,)，虽然罕见，但在诊断和治疗的观点下一直是一个猜测的问题(a matter of speculation )。事实上，它们的形态学异质性导致对小型活检样本以及取样不充分的手术标本做出正确诊断存在内在的困难。另一方面，在选择适当的治疗方法时，也必须考虑到它们多变的生物性质。为了更好地表达（convey）可以由不同的NENs组合(NET或NEC)和非-NENs(腺癌、腺泡细胞癌[acinar cell carcinoma]、鳞状细胞癌[squamous cell carcinoma]等)组成的这组肿瘤的多样性,我们提出了一个混合性神经内分泌/非神经内分泌肿瘤的术语(Mixed neuroendocrine/non-neuroendocrine neoplasm,MiNEN)。MiNEN一词已被世界卫生组织(WHO)纳入GEP NENs分类。
存在于胸外和消化外器官的神经细胞是众所周知的，虽然罕见的事件。头颈部和泌尿生殖道是最常见的部位，但任何上皮器官实际上都可能受到NEN的影响。这些神经细胞的诊断和治疗挑战与它们的稀缺性，以及在不同器官中不一致的异质性分类方案有关。为了解决这一问题，并为建立一个强有力的、临床意义重大的NENs命名法奠定基础，在世界卫生组织和国际癌症研究机构的支持下，一个专家病理学家小组于2018年提出了一个NENs的通用分类框架。这是NENs历史上的一个里程碑，因为它奠定了一类肿瘤概念的基础，这类肿瘤具有重要的部位和级别相关的变化，并在形态学、生物学和临床观点下保持实质性的同一性。
垂体腺
虽然垂体很小，但它至少包含6种神经内分泌细胞类型，分泌不同的激素和生物活性肽（bioactive peptides），这反映了在腺垂体中可以发现相当多的不同垂体肿瘤类型。垂体前叶肿瘤的病理分类传统上是基于形态学、免疫组织化学和电子显微镜，目的是将形态学和免疫表型与功能和临床表现联系起来。随着分子技术的出现，已经获得大量的新信息，并提出在所涉及谱系中使用转录因子来决定不同的细胞类型分类垂体前叶肿瘤。该方法是2017年世界卫生组织(WHO)发布的最新分类(包括两种主要肿瘤类型:垂体腺瘤和垂体癌)的基础。虽然这种方法有根据细胞谱系更好地描述不同垂体肿瘤类型的优势，但它不能预测患者的预后。实际上，这种分类不允许确定地识别那些将表现为惰性行为的病例，并将它们与那些将在局部复发并需要额外治疗，从而对生活质量产生巨大影响。的病例区分开来。此外,这种方法不能识别随访期间会出现转移性播散肿瘤,因此推迟推测诊断垂体癌,只有当出现脑膜播散或转移性播散，在临床上和/或放射影像学上有明显表现时，才作出垂体癌诊断(图1)。此外,在一般试图在概念上统一起源于不同解剖位置的NEN,由于形态和功能的原因还感觉MEN家族需要包括垂体前叶的肿瘤。综上所述，垂体病理学的多学科专家小组提出“垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)”的新术语来代替“垂体腺瘤（pituitary adenoma）”(表1)。因此，所有垂体前叶肿瘤都被认为是具有潜在临床影响的病变，可以使用包括Ki67增殖性指数和放射影像学表现在内的多参数方法对其预后进行额外评估和更好的定义(表2)。尽管这种新方法反映了这些肿瘤的真实生物学特性，因而显得合适且有临床应用价值，但仍存在争议。值得注意的是，该术语的实际疗效已得到世界卫生组织/国际癌症研究机构（WHO/IARC）的支持，该机构最近提出了一种神经内分泌肿瘤的通用分类框架，可用于所有身体部位的。
图1 单纯形态学并不能够识别惰性行为方式的垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)(a),或者有进袭性征象的局部复发(b)或有转移性播散(c),虽然更频繁地观察到在这一情况下有高细胞性和有丝分裂(箭头)。
表1特定垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)类型*、转录因子和激素表达。
表2来自Trouillas的垂体神经内分泌肿瘤的预后分类等，2013。
（侵袭定义为海绵窦或蝶窦侵袭的组织学和/或放射影像学(MRI)征象;增殖被认为至少存在两个标准中的一个:ki67>3 % 或有丝分裂计数>2 / 10HPF）