URG小鼠介绍
1.基本信息
品系名称：NOD.Cg-Tg(tetO- Alb- uPA)1Deng Rag2tm1VstIl2rgtm1Vst /Vst
常用名：URG®小鼠；Tet-uPATg Rag2null Il2rgnull 小鼠
背景：NOD
毛色：白色
品系建立：
URG®小鼠，由4种基因修饰动物模型交配获得，包含2个转基因和2个基因敲除。2006年，宋希军等研究人员构建了TRE-uPA 转基因小鼠和Alb-rtTA转基因小鼠，然后交配获得了Alb-rtTA/TRE-uPA双阳性小鼠；通过Dox诱导，在该小鼠中检测到了uPA表达和肝损伤[1]。
作为新一代的可调控肝损伤人源化肝脏小鼠模型[2~6]，人源肝脏细胞可以实现20-95%整肝重建。
2. 表型
（1）URG®同NRG（NOD-Rag2null Il2rgnull）小鼠一样，可以常规扩繁，并且可以在任何时间点用Dox诱导肝损伤。
图1 URG®小鼠肝损伤分析。在不诱导时，检测不到表达uPA表达（C）；在DOX饮水诱导后，免疫组化可以检测到uPA的表达（D）。uPA表达的肝脏呈苍白色（F）；野生小鼠的肝脏是暗红色（G）。HE染色可见URG®小鼠肝细胞空泡化（H），而对照小鼠肝细胞形态正常（I）。
（2）URG®人肝脏细胞可以实现20%~95%的重建，外周血中人ALb逐步升高到毫克级的水平
图2 URG®小鼠人肝细胞重建。(A,B) HE染色证明人肝脏细胞在URG小鼠肝脏中成功重建，染色浅的部分为人肝脏细胞；（C）人肝细胞移植后，随着时间延长，小鼠外周血中人血清白蛋白（human albumin）水平逐渐升高到毫克级水平。
（3）RT-PCR 和免疫组化(Albumin, CK18, CYP3A4)确认肝脏人源化URG®小鼠嵌合肝中人特异标记表达
图3 人源化URG®小鼠，人鼠嵌合鼠肝脏RT-PCR分析表达人特异的基因（A）；和人Albumin, CK18, CYP3A4免疫组化染色阳性（B）。
（4）肝脏人源化URG®小鼠HBV感染和HBV核心和C抗原组化染色
图4 人源化URG®小鼠，支持人HBV病毒的感染。A，人源化URG®小鼠外周血中，HBV拷贝数的定量RT-PCR分析；B，HBV表面抗原和核心抗原染色阳性。
3. 应用领域
-URG® 小鼠和肝脏人源化URG® 小鼠可以用于人特异的肝病、药物安全性评估和人特异的肝脏代谢酶相关的研究
-HBV,HCV感染研究
-药物代谢与药代动力学研究
-干细胞研究
-基因治疗
4. 参考文献
（1）Xijun Song,Yushan Guo,Shuguang Duo,Jie Che,Chen Wu,Takahiro Ochiya,Mingxiao Ding,Hongkui Deng.A Mouse Model of Inducible Liver Injury Caused by Tet-On Regulated Urokinase for Studies of Hepatocyte Transplantation.The American Journal of Pathology.Volume 175, Issue 5, November 2009, Pages 1975-1983.
（2）Du, Y., Wang, J., Jia, J., Song, N., Xiang, C., Xu, J., Hou, Z., Su, X., Liu, B.,Jiang, T., et al. (2014). Human hepatocytes with drug metabolic function induced from fibroblasts by lineage reprogramming. Cell Stem Cell, 14,394–403.
（3）Azuma, H. et al. Robust expansion of human hepatocytes in Fah-/-/Rag2-/-/Il2rg-/- mice. Nature biotechnology 25, 903-910, doi:10.1038/nbt1326 (2007).
（4）Bissig, K. D. et al. Human liver chimeric mice provide a model for hepatitis B and C virus infection and treatment. The Journal of clinical investigation 120, 924-930, doi:10.1172/JCI40094 (2010).
（5）Xu, D. et al. Chimeric TK-NOG mice: a predictive model for cholestatic human liver toxicity. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 352, 274-280, (2015).
（6）Lander FoquetElizabeth M. WilsonLieven VerhoyeMarkus GrompeGeert Leroux-RoelsJohn BialPhilip Meuleman. Successful Engraftment of Human Hepatocytes in uPA-SCID and FRG® KO Mice.Hepatocyte Transplantation pp 117-130.