2020年：吹响NK细胞免疫治疗的冲锋号

本文首发自博雅干细胞

作者：Dr韦

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

免疫疗法开创肿瘤治疗的新纪元，逐渐成为继手术、放疗和化疗、以及靶向治疗之后的第五大疗法。目前，越来越多的癌症治疗使用了免疫细胞，根据《Nature Reviews Drug Discovery》发表的数据[1]，截止2020年3月，全球有1438个癌症细胞免疫疗法管线正在进行中。

免疫细胞治疗的发展正在改变癌症的治疗规则。近年来最为火热的莫过于CAR-T细胞治疗，目前全球已有3款CAR-T细胞疗法获批上市，分别为：诺华Kymriah、吉利德Yescarta和Tecartus。另一种免疫细胞——NK细胞（自然杀伤细胞）与T细胞治疗构成了免疫治疗的双雄宝剑，是另一种抗癌潜力股。

20年前，NK细胞介导的免疫疗法就被认为是晚期白血病患者的一种安全有效的治疗方法。近年来，以NK细胞为基础的癌症治疗领域呈指数级增长，目前已成为免疫治疗创新的主要领域。

在2020中国生物技术创新大会上，中国科学技术大学教授、中国工程院院士田志刚在主题《合成免疫技术与肿瘤免疫治疗》中表示，2020年吹响了NK细胞免疫治疗的冲锋号：异体外周血NK细胞、iPSC-NK 细胞、脐血-NK细胞进入规模化扩增生产；异体CAR-NK细胞同等疗效下避免了CAR-T细胞疗法的毒副作用。

NK细胞：肿瘤的“天生杀手”

NK细胞是一种固有的免疫细胞，好比人体内的“宪兵”，充当着警察的角色。NK细胞是人体抵御感染或异常细胞的第一道防线，能对身体内各种病原体迅速做出反应。

NK细胞还有一个显著的特性——广谱抗癌性。NK细胞不显示肿瘤杀伤的特异性和MHC限制性，尤其是当机体中的T细胞和B细胞免疫功能低下时，NK细胞的效果就更加显著了。

研究表明，NK细胞在没有抗原预敏感的情况下，可以快速直接杀伤转化细胞，具有巨大的肿瘤免疫治疗潜力。

与T细胞相比，NK细胞的抗原谱更宽，亲和力更高，免疫应答快速，另外NK细胞无记忆不引起自身免疫损伤。

2020年9月15日，《Nature Reviews Clinical Oncology》上的综述重点介绍了基于NK细胞及其辅助性疗法的人类癌症治疗方法[2]，并认为基于NK细胞的疗法正在成为一些癌症安全有效的治疗方法。这篇综述还指出，与T细胞疗法相比，NK细胞疗法具有一些潜在的优势，包括安全性更易于管理以及移植限制更少，如无需自体细胞，“现货式”产品发展的机会大。

NK细胞疗法：临床与资本的新焦点

NK细胞来源十分广泛，可以来自外周血、围产组织以及多能干细胞。基于NK细胞的免疫疗法主要有两种路径，一种是NK细胞输注治疗以补充NK细胞的缺陷，另一种是使用抗体类药物恢复体内NK细胞的功能。

目前，NK细胞已被广泛应用于造血系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）和实体肿瘤（如黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤）的临床治疗研究中。

来源：Nature Reviews Clinical Oncology

同时，NK细胞疗法也开始成为资本市场竞争的新焦点。近日全球制药巨头企业赛诺菲斥资3.08亿欧元加入了NK细胞疗法赛道[3]，收购了开发NK细胞疗法的生物技术公司Kiadis。

CAR-NK细胞治疗或是下一个爆发点

近年来，通过利用与CAR-T相似的方法，科学研究发掘了CAR-NK治疗或将成为一种十分具有潜力的癌症治疗方法，在临床研究中达到了十分高的缓解率，甚至还能避免了CAR-T细胞治疗可能存在的一些副作用。

2020年2月，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员在《新英格兰医学杂志》期刊上发表的临床试验结果显示[4]：靶向CD19的CAR-NK细胞，治疗血液系统癌症的缓解率达到73%（8/11），其中7例还是完全缓解！这一疗效并不亚于市面上的CD19 CAR-T细胞治疗产品。

在接受治疗的复发性/难治性CD19阳性肿瘤（非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病）患者中大多数对CAR-NK细胞有反应，且没有严重的毒性作用出现。具体来说，在所有患者中都没有看到CAR-T细胞治疗常见的细胞因子风暴（CRS）及神经毒性副作用；即使在HLA完全不匹配时，也没有造成移植物抗宿主病（GvHD）的情形。

这些数据反映出，CAR-NK细胞有可能成为CAR-T细胞治疗之后的新一代肿瘤细胞治疗方法，具有强大的潜力成为一种现货型的同种异体细胞疗法。

总结

近年来，免疫细胞治疗正在快速发展，除了在癌症治疗领域发挥效力，在今年的新冠肺炎疫情中，免疫细胞也被应用到患者的救治探索工作当中。

免疫细胞具有改善亚健康、抗衰老、抗病毒、抗感染以及抗肿瘤等作用。研究发现，不同年龄时段的免疫状态有很大的差异，更年轻的免疫细胞可以增强细胞治疗的效果。免疫细胞的年轻程度甚至对免疫疗法的有效性起到重要作用[5]。正是因为如此，在年轻的时候存储健康的免疫细胞，这样的概念在全球已经越来越流行。这些存储的免疫细胞，有望成为将来免疫细胞治疗的关键细胞来源。

参考文献：

[1] https://www.nature.com/articles/d41573-020-00099-9

[2] Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy

https://www.nature.com/articles/s41571-020-0426-7

[3] Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. NEJM(2020).

https://medicalxpress.com/news/2020-02-cd19-car-nk-cell-therapy-response.html

[4] Sanofi’s Paul Hudson pays $357M to buy a biotech partner, adding an NK strategy in the latest move to beef up cancer R&D

[5] T cell receptor next-generation sequencing reveals cancer-associated repertoire metrics and reconstitution after chemotherapy in patients with hematological and solid tumors.

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/2162402X.2019.1644110

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