母婴健康系列九：肠道菌群与神经发育

近年来，我们对神经发育和功能的看法发生了革命性的转变。大脑不再被认为是一个独立存在的器官而独立发挥作用；相反，越来越多的研究表明，许多外周途径参与调节肠道神经系统和中枢神经系统。肠道菌群对宿主的生理和心理健康的影响引起了人们的浓厚兴趣，特别是肠道菌群对生命早期大脑发育过程中的影响。肠道菌群的存在和组成影响中枢和肠道神经系统生理的各个方面，从而影响行为和神经功能。生命早期，由于压力因素或抗生素接触等导致肠道菌群的紊乱，可能影响神经系统的发育，对宿主行为产生长远的影响，增加神经发育和精神疾病的风险。

中枢神经系统发育 

无菌小鼠通常表现出社交行为缺陷和焦虑样行为的变化以及相关神经生物学的变化，给这些无菌小鼠在生命早期重新定植肠道细菌后，这些变化大多可以得到逆转。现在，越来越多的研究发现肠道菌群的变化可以影响中枢神经系统发育的各个方面，包括中枢5-羟色胺系统、杏仁核功能和海马神经发生等各个方面，而这些影响往往会持续到成年。此外，这些影响往往具有一定的性别差异。

宿主与微生物相互作用对中枢和外周的影响也存在许多有趣的相似之处。例如，肠道菌群参与调节血脑屏障和肠道上皮屏障功能，它们在调节不同环境界面的分子进出中发挥关键作用。这是由微生物产生的短链脂肪酸所调节的，比如丁酸，它们可以改变紧密连接蛋白的表达。同样，肠道菌群也会影响中枢和外周神经胶质细胞的发育，调节它们在整个生命过程中的稳态。肠道微生物对肠神经胶质细胞的发育、迁移和定植至关重要，这些细胞参与黏膜免疫反应并维持肠道上皮屏障功能。同样，小神经胶质细胞作为大脑中的吞噬细胞，其形态、活化和功能表型也通过这些细菌的代谢信号和肠道菌群的多样性来调控。由于这些免疫细胞在整个成熟过程中对突触和神经元连接的修剪和维持起着至关重要的作用，这些变化可能对行为的发育和神经发育障碍的发生具有重要意义。此外，在自闭症小鼠模型中，微生物代谢物和菌群失调可以影响自闭症样行为和肠道屏障缺陷，通过补充一种叫做脆弱拟杆菌的有益细菌可以成功的纠正许多行为异常。

有研究显示母体血液中微生物代谢产物可以对胎儿大脑发育和出生后的行为产生影响。健康情况下，母体菌群的细菌细胞壁成分可以出现在血液中；在抗生素治疗或感染期间，肠道菌群失衡，有害细菌增多，母体菌群释放出来的细菌细胞壁成分，特别是某些有害细菌的细胞壁成分进入血液，可以穿过胎盘，与免疫配体的受体相互作用，诱导神经元增殖，从而可能导致出生后学习和记忆行为的长期变化。同样，怀孕期间由于抗生素的使用干扰了母体的菌群也会影响后代菌群的组成，并可能对婴幼儿的大脑发育和行为产生影响。

生命早期应激 

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）是负责协调身体对应激的反应的神经内分泌网络，HPA轴在生命早期对刺激高度敏感。无菌小鼠被证明具有更高的皮质酮基础水平，其应对急性应激的反应也更加夸张，从而导致应激激素的释放更明显。有趣的是，这些小鼠在出生后特定发育窗口期重新定植细菌可以完全纠正和逆转这些变化，表明肠道菌群定植对于HPA轴功能的重要性。应激期间的这种相互作用也会影响认知和记忆的各个方面，例如，啮齿类动物模型研究发现，非侵入性的病原菌柠檬酸杆菌感染的小鼠会表现出非空间和工作记忆功能障碍，但只有在应激的情况下才会出现这种情况。即使在清除病原菌之后仍可以观察到记忆功能的紊乱，但是事先补充益生菌可以预防这一点。

肠脑轴的信号传递是双向的，因此除了肠道菌群自下而上对HPA轴发育的影响外，也存在应激和HPA轴活动自上而下对肠道菌群的影响。细菌物种通过检测到5-羟色胺或应激诱导释放的肾上腺素和去甲肾上腺素，可以改变其毒性和毒素的释放，以及改变菌群的生长。应激还会改变菌群的组成，导致多样性和丰富性的降低以及特定细菌物种丰度的细微变化。肠道细菌的变化对于早期生活压力导致的宿主行为缺陷是必要的。此外，越来越多的人类和动物研究也表明婴儿菌群可以受到产前期刺激的影响，包括母体应激，这可能通过大脑内代谢物的脑区和性别特异性的变化，导致后代出现胃肠道功能紊乱和行为变化。总之，发育中的新生儿大脑对肠道微生物的定植及其破坏十分敏感，这一关键的发育窗口期是预防和治疗许多神经发育疾病的关键时期。

肠道神经系统的发育 

肠道神经系统的功能独立于中枢神经系统，而且肠道神经系统将肠道细菌与中枢神经系统联系在一起，因此，肠道菌群对肠道神经系统发育的影响以及在外周-中枢神经系统交流中的作用十分重要。发育过程中缺乏肠道细菌可表现出神经密度和数量减少，肌肉收缩的频率和幅度降低。肠道菌群对于肠道神经系统的内在感觉神经元的兴奋性和功能也至关重要，肠道神经系统将来自微生物的信号传递给迷走神经纤维，向上投射到大脑，这也表明肠道菌群在肠道-大脑信号传递中的重要性。此外，这些感觉神经元的活动也可以受到具有神经活性的单一细菌菌株的调节，比如脆弱拟杆菌或鼠李糖乳杆菌，研究表明这些细菌对大脑和行为的影响可能是通过肠神经系统发出的信号间接调节的。

肠脑交流的信号机制

迷走神经

迷走神经是第十对脑神经，位于肠道和脑干背侧迷走神经复合体之间，支配着沿途的各种脏器。迷走神经是双向延伸的，可以携带传入大脑的信号和从大脑传出的信号。迷走神经在疾病行为和从胃肠道传递控制摄食行为和饱腹感的信号方面发挥重要作用，因此，迷走神经在调节微生物-大脑信号方面的作用也越来越受到重视。早期证据表明，感染肠道病原体空肠弯曲杆菌可以诱导背侧迷走神经复合体和前脑的神经细胞活化，而与免疫信号无关。同样，在没有明显炎症的情况下，细菌感染也可以引发焦虑样的行为，进一步暗示迷走神经的作用。

来自小鼠模型的证据表明，长期补充具有神经活性的乳酸菌可以减少焦虑样的行为并改变大脑中γ-氨基丁酸受体的表达。迷走神经的完整性对于这一效果是必需的，因为迷走神经切断后其作用就消失了。迷走神经刺激是美国联邦药品管理局批准的一种治疗顽固性重度抑郁症的方法，迷走神经刺激的人类研究证据也表明了迷走神经信号与行为变化之间的联系。体外组织中进行的电生理学研究表明，补充鼠李糖乳杆菌在没有细菌跨黏膜上皮易位的情况下，会导致迷走神经快速放电。此外，大多数这些信号通过内在的初级传入神经元间接传递到迷走神经，这些神经元在暴露于鼠李糖乳杆菌后表现出更高的兴奋性。然而，迷走神经切断并不能阻止所有细菌引起的行为变化，表明迷走神经介导的信号可能是菌株特异性的，而且不是肠-脑信号交流的唯一途径。

免疫系统

免疫系统在整个生命周期中对肠道菌群的影响具有可塑性，它在维持和响应菌群变化方面也具有重要作用，因此，免疫系统是宿主和肠道细菌之间的一个重要的调节因素。宿主细胞，包括中枢神经系统的神经元细胞和神经胶质细胞上无所不在的免疫受体，能够识别保守的微生物相关分子模式并作出反应。免疫系统的发育过程中，必须有一个始终存在且多种多样的肠道菌群。通过调节细菌通过宿主上皮细胞，黏膜免疫系统对菌群进行采样并诱导其下游通路，包括IgA的产生、细胞因子的释放、T细胞的增殖，最终调节肠道菌群以及细菌与宿主的沟通交流。这与神经功能有着特殊的关联，因为适应性免疫系统在学习和认知中发挥作用，外周细胞因子也可以影响行为变化。在健康和疾病状态下，特定细菌物种对免疫系统功能的影响以及微生物群落变化对认知和记忆方面的免疫调节作用，包括神经发生，都证实了这一点。因此，肠道上皮局部的微生物与免疫相互作用可以调节宿主的全身变化，从而在稳态或紊乱状态下促进中枢神经系统功能。

细菌代谢物

肠道细菌可以通过合成和释放一些重要的神经递质和神经调节因子来影响中枢神经系统的功能，包括γ-氨基丁酸、5-羟色胺、乙酰胆碱和去甲肾上腺素等。此外，肠道细菌的存在对于宿主5-羟色胺系统的发育是必需的，其中90%以上的5-羟色胺是在肠道中合成的。这种影响对于大脑的发育至关重要，因为肠道细菌会影响海马5-羟色胺的水平，而胎盘5-羟色胺是从中缝背神经元吸收内源性5-羟色胺之前有助于胎儿前脑发育的外源性5-羟色胺。

另一类在肠脑信号传递中发挥重要作用的分子是短链脂肪酸，是由肠道细菌发酵食物中的碳水化合物而产生的。其中一些短链脂肪酸分子，包括丁酸和丙酸，具有神经活性特征。丁酸具有组蛋白去乙酰化酶抑制作用，通过改变大脑内神经营养因子的水平诱导抗抑郁的作用。小胶质细胞是大脑中固有的吞噬性免疫细胞，外周短链脂肪酸信号传导也参与了小胶质细胞的发育和功能调控。

结论

随着中枢神经系统和肠道菌群在发育过程中双向相互作用的证据越来越多，决定生命早期大脑发育轨迹的可能影响来源进一步扩大了。肠道细菌在调节中枢神经系统发育方面发挥重要作用，进而对行为、认知和神经发育产生影响，这为仅限于大脑的传统脑科学研究带来了新的契机。生命早期，由于压力因素或抗生素接触等导致肠道菌群的紊乱，可能影响神经系统的发育，对宿主行为产生长远的影响，增加神经发育和精神疾病的风险。进一步了解这方面的知识，将有助于减轻菌群失调对神经发育的影响，降低神经精神疾病的发生风险，保证婴幼儿身心健康发展。