非小细胞肺癌靶向新药--KRAS G12C抑制剂
12月16日，安进（Amgen）公司宣布，已向美国FDA提交其在研KRAS G12C抑制剂sotorasib的新药申请（NDA），用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者此前至少接受过一种全身治疗。FDA将“如约”在实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目下对NDA进行审评。
“不可成药”靶标KRAS
图1.KRAS相关信号通路（文献1）
KRAS基因突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。然而遗憾的是，由于KRAS是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制期活性的化合物，长期以来几乎无法攻克。目前，KRAS已成为肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词。
在NSCLC中，KRAS是最常见的突变性致癌基因之一， 也是“魔咒”般的存在，自被发现半个多世纪以来，相关的小分子靶向药、抗体药、疫苗的研发纷纷折戟。KRAS突变会导致KRAS蛋白持续保持与GTP结合的活化状态，启动下游信号传导并导致不可控的细胞生长与增殖。其中KRAS G12C驱动的NSCLC患者的二线治疗存在高度未满足需求和较差预后，目前，尚无KRAS G12C靶向治疗药物获批，KRAS突变患者一直无药可用。
KRAS G12C抑制剂Sotorasib潜力无限
图2.sotorasib化学结构式（图片来源：selleck.cn）
Sotorasib由Amgen开发，目前正在进行广泛的临床项目研究，在全球4大洲探索10种组合疗法的效果。其中一项全球3期随机、阳性对照研究（CodeBreaK 200），在KRAS G12C突变NSCLC患者中，将sotorasib与多西紫杉醇化疗进行对比。此外，sotorasib临床项目还建立了最深入的临床数据集，对13种肿瘤类型的600多例患者进行了研究。
此前，FDA授予sotorasib BTD和RTOR，是基于II期CodeBreaK 100研究中晚期NSCLC患者队列的阳性结果，这些患者先前接受化疗和/或免疫疗法后病情进展。今年9月临床试验数据发表在《新英格兰医学杂志》上，结果显示在NSCLC患者中，sotorasib达到32.2%的客观缓解率（ORR）和88.1%的疾病控制率（DCR），中位无进展生存期为6.3个月。这表明sotorasib治疗提供了持久的抗肿瘤活性和积极的获益风险特征。
图3.源参考文献3
本次向FDA申请得到了治疗局部晚期或转移性NSCLC患者的积极2期临床试验结果的支持。注册的患者尽管接受过化疗和/或免疫治疗的治疗，但癌症仍发生进展。在该研究中，sotorasib治疗提供了持久的抗癌活性，且获益大于风险。据悉，最终结果将于2021年1月在国际肺癌研究协会（IASLC）2020世界肺癌大会（WCLC）上公布。
NSCLC常用靶向药国内上市及医保情况
图4.源于：http://www.globecancer.com/azzx/show.php?itemid=11901
结语
此外，国家药监局药品审评中心(CDE)官网公布，KRAS G12C抑制剂Sotorasib 510临床申请获药审中心承办，意味着Sotorasib已经来到中国，为患者带来新的治疗选择。
文章转自：佰傲谷BioValley