在开始PD-1/ PD-L1抑制剂免疫治疗之前，这些你必须了解
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
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2018年「免疫治疗」正式进入中国，如今免疫检查点抑制剂的适应症还在不断扩大，适用的范围也越来越广，加之最近议论火热的“进医保”问题，免疫治疗似乎并不是触不可及。但是，在大家信心满满的时候，邱医生还是忍不住想给大家泼一盆冷水，今天给大家介绍的主题是「免疫相关不良事件」，希望大家不要被眼前暂时的火热景象冲昏了头脑，免疫治疗空前喜人的疗效背后，还有一些无法预知的风险。冷静下来思考，看看免疫治疗到底适不适合自己。
免疫治疗带来的一系列副作用有个统一名称，叫“免疫相关不良事件”（immune-related adverse events，缩写为irAE）。在PD-1/ PD-L1抑制剂使用的过程中，大约有2/3的患者会出现免疫治疗相关不良事件，大约有1/7的患者会发生至少一种≥3级的不良事件。老百姓应该知道的是，如果将目前较为常用的几种药物治疗方式的相关的毒性来排个序，那是：化疗＞免疫治疗＞靶向治疗。
免疫相关不良事件（irAE）涉及到的器官也特别多，常见不良反应部位包括皮肤、胃肠道、肺部、肝脏、内分泌系统等，少见不良反应可见于神经、血液、心血管系统、肾脏、眼、骨骼肌肉毒性等。
免疫相关不良事件种类繁多且往往十分复杂，难以处理，这边先罗列了常见的部分免疫相关不良事件，按照发生部位加以区分：
皮肤：皮疹、瘙痒症、银屑病、白癜风、DRESS、史蒂文斯-约翰逊...
内分泌系统：甲状腺功能减退/亢进、肾上腺皮质功能不全、糖尿病...
肝脏：肝炎...
胃肠系统：结肠炎、回肠炎、胰腺炎、胃炎...
呼吸系统：肺炎、胸膜炎、结节样肉芽肿...
眼睛：葡萄膜炎、结膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、视网膜炎、眼眶炎、眼睑炎...
心血管系统：心肌炎、心包炎、血管炎、心律失常、心室功能受损...
神经系统：格林-巴利综合征、横贯性脊髓炎、无菌性脑膜炎、免疫性脑炎、重症肌无力...
肌肉关节系统：关节炎、皮肌炎...
肾脏：肾炎...
血液系统：溶血性贫血、血小板下降、中性粒细胞减少、获得性血友病、再生障碍性贫血...
不同部位的免疫相关不良事件按照严重程度不同，分为四级，分别采用不同的治疗方式，基本处理原则如下：
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不良事件等级 |
处理建议 |
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1级不良事件 |
对症处理，不推荐使用糖皮质激素，可以继续使用免疫治疗； |
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2级不良事件 |
局部应用糖皮质激素或全身应用糖皮质激素（0.5-1mg/kg/d），可以继续使用免疫治疗； |
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3级不良事件 |
静脉使用1-2mg/kg/d强的松，连续使用三天后，症状缓解，强的松剂量减半，如果症状没有缓解的患者，可考虑联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等进行治疗，此时应暂停免疫治疗，后期是否继续使用免疫治疗，要谨慎； |
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4级不良事件 |
静脉使用强的松1-2mg/kg/d联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等进行治疗，若症状缓解，逐渐减量至1mg/kg/d维持，后逐步减量，6周左右减量至停药，后期永久停用免疫治疗。 |
可以看到，免疫相关不良事件的种类繁多，且目前相关的发生机制还不完全清楚，对症处理也不是一件轻松的事。因此，如果在治疗之前尽可能全面的了解相关不良反应，可以帮助患者最大限度的规避风险。下面就详细的跟各位介绍一下几个常见不良反应吧
皮肤毒性
在使用 PD-1/ PD-L1 抑制剂过程中，皮肤毒性是最早出现，也是最常见的免疫相关副作用，大约30%的患者都会遇到，但绝大多数都比较轻微。相关数据表明，皮肤毒性的中位发生时间4个月，统计到的最快出现皮肤毒性反应的时间是2周，最迟的是在38个月，而有的患者在停用了PD-1/ PD-L1 抑制剂之后，也出现了皮肤毒性。不过，邱医生要提醒大家的是，不管什么程度的皮肤毒性，一旦出现，应该第一时间告知医生。
皮肤毒性常见的表现形式有：皮肤瘙痒、皮疹、白癜风、湿疹、苔癣样皮肤损害、脂溢性角化症、毛囊炎、新出现的皮肤痣等，其中，斑丘疹和瘙痒较多；还有一些较为特殊的，比如中国自主创新的PD-1单抗（卡瑞利珠单抗）就有一项皮肤不良反应叫做「反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）」。对此，中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任张力教授在接受采访时说到
首先，反应性毛细血管增生症，实际上就是身上长‘红痣’，很多的免疫检查点抑制剂的治疗都会出现不同程度的皮肤不良反应，RCCEP只是其中之一，现在很多人妖魔化它，实际上，对于患者，最主要的问题就是可能影响美观，但在用药一段时间后，开始自发性逐渐皱缩，可自行脱落，并不留下明显瘢痕，没有转化为皮肤癌的风险，也不会对治疗效果产生影响。其次，在鼻咽癌临床研究中发现，卡瑞利珠单抗同化疗联合用药时，该副反应的发生率不到20%，是积极可控的。这是一种自限性反应，随着治疗时间延长会慢慢消失，不会影响病人的生活质量。
对于皮肤毒性的处理建议是：
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皮肤毒性 |
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不良反应分级 |
处理原则 |
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1级 |
可不进行治疗或局部外用糖皮质激素、口服止痒剂 |
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2级 |
可在改善后恢复免疫治疗，但若连续治疗12 周后病情仍无改善，则应停止免疫治疗 |
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3级 |
应暂停PD-1 抑制剂，并请皮肤科会诊行皮肤病学评估，治疗上口服泼尼松（1mg·kg-1·d-1），必要时静脉给药治疗，直到毒性严重程度≤1 级。如果48 h 内恶化，考虑加用免疫抑制剂（如英夫利昔单抗，环磷酰胺，霉酚酸酯） |
在抗CTLA-4治疗相关的不良反应中，胃肠道irAEs是最常见和最严重的，常导致治疗中断。在 PD-1/ PD-L1 抑制剂使用的过程中，约20%的患者会出现胃肠道毒性，最常见的表现是腹泻，但需要警惕结肠炎等并发症，在治疗疗程结束后的一段时间内也需要密切观察。
对于胃肠道毒性反应的处理建议是：
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胃肠道毒性 |
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不良反应分级 |
处理原则 |
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轻度G1（每天排便次数高于基础水平，但是少于 4 次/日且无结肠炎的症状） |
考虑停止免疫治疗；洛哌丁胺或地芬诺酯/阿托品；水化；密切监测 |
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中度G2（每天排便次数高于基础水平，4-6 次/日，存在结肠炎症状，不影响日常生活活动） |
停止免疫治疗；泼尼松/甲基泼尼松龙（1mg/kg/天）；如果在2-3天内没有缓解，则增加剂量至2mg/kg/天，考虑加用英夫利昔单抗 |
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重度G3-4（每天排便次数高于基础水平，超过 6 次/日，存在结肠炎症状，干扰日常生活活动，血流动力学不稳定，需要住院治疗，伴有其它严重的并发症，例如：缺血性肠病、穿孔、中毒性巨结肠） |
G3：终止使用 抗CTLA-4;在毒性解决后考虑重新开始使用抗PD-1/PD-L1。G4：永久终止使用造成毒性的免疫治疗药物；考虑住院行支持治疗；静脉使用甲基泼尼松龙（2mg/kg/天）；如果2天内没有缓解，继续使用类固醇，考虑加用英夫利昔单抗，如果英夫利昔单抗，如果英夫利昔单抗难治，考虑给予维多珠单抗 |
免疫相关性肺炎
免疫相关性肺炎与药物本身的药理作用相关，总体发生率为2.7%，3-4级严重免疫相关肺炎发生率为0.8%。相关研究表明，单独用PD-1药物治疗的时候，免疫相关性肺炎发生率不高，但随着更复杂的治疗，尤其是各种组合疗法使用，肺炎发生率在逐步增加。临床表现主要是干咳和呼吸困难。此类肺炎进展十分迅速，一旦出现低氧血症，将很快导致呼吸衰竭。并且，有一些特殊患者群体相对于普通患者而言更容易发生免疫相关性肺炎，他们分别是：
1.肺癌患者；
2.有哮喘、慢阻肺基础疾病及既往接受过胸部放疗的患者；
3.CTLA-4和PD-1/PD-L1联合治疗者。
对于此类患者，在使用免疫抑制剂的时候需要格外注意。
对于免疫相关性肺炎的处理建议是：
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免疫相关性肺炎 |
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不良反应分级 |
处理原则 |
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轻度 |
采取对症药物治疗，如口服强的松1-2mg·kg-1·d-1或甲泼尼龙0.5-1mg·kg-1·d-1。 |
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中度 |
首先停用PD-1受体抑制剂，严重的永久终止免疫治疗，并行支气管镜检查，请呼吸科医生会诊，以除外肺部感染和恶性肿瘤肺转移可能。 |
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重度 |
首先停用PD-1受体抑制剂，持续应用大剂量的皮质激素，如甲泼尼龙2-4mg·kg-1·d-1，必要时还需联合应用免疫抑制剂，如霉酚酸酯、环磷酰胺、英夫利昔单抗。 |
内分泌系统毒性
PD-1/PD-L1抑制剂均可导致内分泌系统毒性，可表现为甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、原发性肾上腺功能减退、高血糖等；其中最常出现的为甲状腺功能异常，甲状腺功能紊乱一般早期就可发现，患者并无明显症状或仅有轻微症状，且甲减比甲亢多，甲亢多为一过性可转化为甲减。免疫治疗联合用药时，发生率可达20%。
对于甲状腺功能障碍的处理建议是：
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甲状腺功能障碍 |
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不良反应分级 |
处理原则 |
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1级甲状腺功能障碍 |
在应用PD-1 抗体期间应监测游离三碘甲腺原氨酸（fT3）和游离甲状腺（fT4）。 |
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2级甲状腺功能障碍 |
可应用L-甲状腺素替代治疗。有症状的2级甲亢应优先使用甲巯咪唑治疗，必要时应用β受体阻滞剂。 |
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3级甲状腺功能障碍 |
可给予泼尼松龙1-2 mg·kg-1。 |
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4级甲状腺功能障碍 |
紧急停止PD-1 抗体治疗并给予泼尼松龙1-2 mg·kg-1。 |
肝脏毒性
免疫检查点抑制剂相关性肝炎较少见，总发生率为5%～10%，3级以上的发生率为1%～2%。当联合治疗时3～4级发生率显著增加达59%。其临床表现多种多样，患者一般无症状，常表现为转氨酶升高，可伴/不伴胆红素轻度升高。此外，还可表现为乏力、肌痛、头痛、腹痛、恶心、呕吐、精神错乱和/或黄疸。
对于肝脏毒性的处理建议是：
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肝脏毒性 |
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不良反应分级 |
处理原则 |
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1级（无症状，ALT或AST≤2.5×ULN，总胆红素≤1.5×ULN） |
行肝功能监测（LFT）直至恢复正常；如持续无症状，可继续应用抗PD1治疗 |
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2级（2.5×ULN<ALT或AST≤5×ULN；1.5×ULN<总胆红素≤3×ULN） |
需排除其他病毒性肝炎及药物引起的肝炎；暂停治疗抗PD-1治疗，给予口服泼尼松1mg·kg-1·d-1或等量的激素治疗；每日监测LFT。如症状缓解或改善至1级以内，推荐减量继续给与PD-1治疗 |
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3-4级（ALT或AST>5×ULN，总胆红素>3×ULN） |
放射学评估是否由肿瘤进展引起；停用抗PD-1治疗；给予甲强龙2-4mg·kg-1·d-1静脉点滴或等量激素治疗；如在3日内无好转，需额外给与免疫抑制剂，如霉酚酸酯500-1000mg口服或抗胸腺细胞球蛋白；每日监测LFT。 |
常见的一些不良反应发生时，只要处理及时、得当，患者都会很快好转，但如果不及时对症治疗，可能会引发治疗中断甚至危及生命。所以，免疫抑制剂在使用的过程中，对于患者和医生都是一次考验。患者需要做的就是在治疗前尽可能详尽的告知医生相关病史，在治疗过程中细心观察自身状态变化，如有不适，需要立即咨询相关医护人员。
对于发生严重不良反应的患者，可能会致命，对于这部分后续的治疗，是否建议继续使用免疫治疗呢？
目前没有这方面的大型临床试验，所以没有特别强有力的循证医学证据，但是结合前期的一些临床数据以及个人的使用经验来说：
使用PD-1/PD-L1因严重不良反应而停药的患者，当时的疗效评价为稳定的患者，免疫相关不良反应控制后可以继续使用PD-1/PD-L1，后期患者可能会持续从免疫治疗中获益。但是，对于使用PD-1/PD-L1因严重不良反应而停药的患者，当时的疗效评价为明显获益的患者，不建议使用PD-1/PD-L1，后期获益的可能性不大。irAE的发生仍需临床医师的不断摸索，以制定最合适的PD-1/PD-L1使用方案及筛出获益人群，把药物的优势发挥至极点。
重要提醒：对于首次使用PD-1/PD-L1发生严重不良反应患者，经过治疗后好转，继续使用PD-1/PD-L1再次出现免疫相关性不良反应，需要永久停药。
最后有一些小小建议：
免疫相关不良事件（irAE）种类繁多，虽然目前没有十分准确的预测因素，但也不是无迹可寻。比如：不同种类的免疫抑制剂，毒性是不大一样的，免疫治疗的不良反应也不同，比如抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗和抗CTLA-4单抗；同一种免疫抑制剂在不同瘤种中的表现是不同的，包括疗效和不良反应发生情况；免疫联合应用的情况下，疗效不一定高，但不良反应的发生几率更高......所以，在治疗之前尽可能全面的了解免疫相关不良事件，识别免疫相关风险，对于大家至关重要。
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