百药争鸣｜ 基因检测及靶向治疗篇
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
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肿瘤是常见的基因疾病，所有肿瘤的发生，都源自脱氧核糖核酸（DNA）序列的异常。2005年第一台高通量测序仪Genome Sequencer 20 System诞生实现了基因检测的快速发展。
2015年美国总统奥巴马提出“精准医疗”的概念，让普通大众知道了基因检测。2017年，FDA批准了首个NGS大Panel肿瘤检测平台，至此大Panel肿瘤检测开始受到国内市场的广泛关注。（所谓大Panel检测就是可以一次获知所有的变异信息，不仅明确已知的基因突变，也可以检测未知的基因组差异）。
本次大会再次证明对于基因检测存在以下共识：1）肿瘤患者均推荐基因检测，2）可以指导靶向治疗及免疫治疗，3）对化疗也有一定的指导作用，4）基因检测可以筛查家族遗传疾病。
1、EGFR突变与靶向药选择
三代靶向药奥希替尼（泰瑞沙）批准用于EGFR突变阳性晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗，彻底改变了原有的治疗模式。对于一代、二代、三代靶向药一线使用哪个的问题，一直是医生和患者都头痛的问题。这次大会也给予了解答。
一代靶向药吉非替尼和三代靶向药奥西替尼的比较：
FLAURA研究是一代和三代靶向药头对头的比较，结果显示，一线使用奥西替尼对比一线使用吉非替尼或厄洛替尼明显延长总生存期（OS），同时奥西替尼副作用小，对于有脑转移的患者有效。唯一的缺点就是奥西替尼价格贵！
一代靶向药吉非替尼和二代靶向药达可替尼的比较：
ARCHER1050临床研究，结果显示1、达可替尼治疗患者的总生存时间为34.1个月；而接受吉非替尼治疗患者的总生存时间为只有26.8个月。2、达可替尼的减量后疗效不减。3、我们都知道一代靶向药对19外显子缺失的患者疗效更优，但是达可替尼对19号外显子缺失和21号外显子突变，疗效非常接近，都比较好。4、达可替尼有可能延缓脑转移的发生。唯一的缺点就是达可替尼价格贵！
2、ALK抑制剂
ALK突变被称为 “钻石”突变，虽然在非小细胞肺癌中发生率并不太高，但是靶向ALK的抑制剂TKI药物疗效都很好。目前获批药物包括一代：克唑替尼。二代：①色瑞替尼， ②阿来替尼，③布加替尼，三代：劳拉替尼。
国产新药贝美纳（恩沙替尼），恩沙替尼一线治疗ALK突变的NSCLC患者的中位无进展生存期为26.2个月，疗效优于已上市的一代克唑替尼、二代的色瑞替尼。对既往接受克唑替尼治疗的患者中，缓解率为69%，中位无进展生存期为9.0个月，其可带来中枢神经系统缓解，颅内缓解率为64%。
3、RC48-ADC治疗HER2阳性晚期乳腺癌、晚期尿路上皮癌
RC48-ADC是注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂，是一种新型HER2抗体偶联药物（类似于T-DM1），以HER2抗体作为靶向载体，通过可裂解的连接子将小分子毒素MMAE带到肿瘤细胞内部。
1）治疗乳腺癌，有效率最高达42.9%！
共纳入了70例标准治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，接受RC48治疗HER2阳性晚期乳腺癌的IB期临床研究。结果显示，总体ORR（客观缓解率）为34.4%，DCR（疾病控制率）为85.7%，中位PFS（无进展生存期）为5.8个月。
2）治疗尿路上皮癌，有效率达51.2%
共纳入43位HER2阳性（2+或2+）的晚期尿路上皮癌患者，他们至少接受过1线全身化疗后出现疾病进展或不耐受。结果显示，22位患者达到PR，ORR高达51.2%，DCR为90.7%。中位OS（总生存期）为13.9个月，1年生存率达到59.1%。
4、奥卡替尼治疗ALK 阳性或ROS1 阳性晚期非小细胞肺癌
奥卡替尼是中国研发的二代ALK/ROS1靶向药。I期临床试验的结果显示，5例克唑替尼和2例化疗治疗失败的ALK或ROS1阳性的NSCLC患者中，5例患者的最佳疗效达到了部分缓解（PR），另2例患者为疾病稳定SD，DCR为100%；
1、RET融合
约1％至2％的非小细胞肺癌（ NSCLC）存在RET融合阳性。针对这个罕见驱动基因靶点的药物BLU-667，目前正在进行临床研究。
BLU-667是由Blueprint Medicines Corporation公司开发的一种口服、强效、高选择性的靶向致癌性RET变异的小分子抑制剂。研究采用400mg QD起始剂量，入组120例初治或经治的RET融合NSCLC（其中KIF5B-RET型为66%，CCDC6-RET型为13%，其他类型占21%）。
在可评价疗效的48例患者中，27例疗效达部分缓解（PR），1例达完全缓解（CR），ORR为58％；疾病控制率（DCR）为96％。对先前接受过含铂化疗的35例患者，1例达CR，20例达PR，DCR为100%。
2、KRAS抑制剂
5-15%的亚洲肺癌患者中携带KRAS基因突变，针对这个罕见驱动基因靶点的药物AMG510，目前正在进行临床研究。
该项开放标签I期研究入组了35例既往接受过至少2线治疗的KRASG12C突变患者，包括14例非小细胞肺癌患者，19例结直肠癌患者，2例其他类型肿瘤患者，按照给药剂量分为4个队列，分别给予AMG 510 每日1次180， 360， 720， 960mg。在10例NSCLC患者中，有5例患者肿瘤缩小（PR），4例患者病情停止进展（SD），这意味着AMG 510在非小细胞肺癌组患者中的客观缓解率（ORR）达到50%，疾病控制率（DCR）90%。为后线无药可用的KRAS突变的NSCLC患者带来了曙光！
3、神经内分泌瘤
胰腺神经内分泌瘤（pNET）患者可选的靶向药物有：包括VEGFR在内的多靶点抑制剂舒尼替尼和mTOR抑制剂依维莫司。唯一可用于治疗非胰腺神经内分泌瘤的靶向药物为依维莫司，但该适应症仅在美国获批。
索凡替尼是靶向肿瘤血管生成和免疫逃逸的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以高选择性地阻断血管内皮生长因子受体（VEGFR1/2/3）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1）和集落刺激因子1受体（CSF1-R）靶点。索凡替尼不仅可以有效阻断肿瘤血管生成， 还能调节抗肿瘤免疫，发挥双重抗肿瘤机制。
非胰腺神经内分泌瘤是索凡替尼靶向治疗实体瘤的第一个获得成功的适应症。
纵观整场大会，各个领域的新药临床试验层出不穷，有太多正在进行中的疗效都非常显著。以前，我们认为无药可用的肿瘤比如KRAS突变的NSCLC，靶向药物AMG510临床试验效果非常好。再比如RET融合阳性NSCLC，靶向药物BLU-667前期临床试验效果非常好。所以，临床试验或许也是大家在“无药可治”情况下的选择之一。
目前国内大部分的临床试验都是安全而又有效的，真正的临床试验中，大部分都是一些国外已经确认过疗效的新药对比国内传统的标准治疗，以期能在中国获批上市或者是拓展新的适应症。参加这种类型的临床试验，是确认安全而且能够获益的，相当于足不出户，在国内就能免费体验国外的最先进的治疗方案，所以不用有太多的顾忌。
比如现在国内日益成熟的免疫治疗，其实早在十年前国外已经开展了临床试验。以nivolumab（O药）和Pembrolizumab（K药）为例，“第一个吃螃蟹的人”已经实现了生存期的明显延长，选择免疫治疗的人五年生存率是未选择免疫治疗人的3倍。所以，临床试验也是一个明智之选。