可治性罕见病—威廉姆斯综合征

一、疾病概述

威廉姆斯综合征(Williams syndrome，WS，也叫Williams-Beuren syndrome，WBS)是一种累及多系统的疾病综合征，发病率约为1/10000^[1]。Williams JCPC^[2]于1961最早报道了一组主动脉瓣上狭窄合并心智发育障碍的患者，随后Beuren AJ^[3]也报道了类似病例。该综合征临床表现包括特殊面容、主动脉瓣上狭窄、高钙血症、高血压、发育迟缓等。1993年，基因学研究发现WS患者是由于7qll.23染色体微缺失所导致综合征，该染色体微缺失范围1.5～1.8 Mbp，包含26～28个基因，不同的基因缺失导致不同临床表现的机制尚不清楚。

二、临床特征

WS可有多系统受累表现，小精灵样（扁平鼻梁、鼻尖上翘、长人中、宽嘴巴，下唇松弛，牙齿不规则等）特殊面容，同时合并心血管、内分泌、神经等系统病变。

(1)心血管系统病变：主动脉瓣上狭窄（可见于70%的WS患者）、主动脉弓发育不良、肺动脉分支狭窄、二尖瓣狭窄、冠状动脉起始部狭窄、高血压等。WS的心血管系统合并症是导致其死亡的主要原因，相关病死率是芷常人的25～100倍^[4]。

(2)内分泌异常：高钙血症（多为轻度升高，血钙多不高于2.9 mmol/L，在婴幼儿期可有明显升高）、糖尿病、甲状腺功能低下、生长发育迟缓等。

(3)神经发育和认知异常：运动及认知发育迟缓，平均智商(IQ) 50～60，IQ范围40～100，部分WS患者具有语言及音乐天赋。

(4)其他还有牙齿发育不良、咬合不正、疝气、便秘、胃食管反流、膀胱憩室、反复泌尿系感染等表现。

三、诊断

根据典型的临床表现、影像学、实验室检查以及染色体检查结果可明确诊断^[3]。迄今研究发现，WS的染色体微缺失主要有3种类型：①常见类型：90%以上的WS的微缺失累计7qll.23约1.55 Mbp的范围（从基因FKBP6至GTF2I）；②少见类型：约5%的WS患者微缺失累及7q11.23约1.84 Mbp的范围（从基因FKBP6至GTF2IRD2）；③非典型缺失，极少数患者仅累及ELN及其临近疾因（见图1），不同的基因缺失可能与不同的临床病变有关（见下表）。

四、鉴别诊断

1、Noonan综合征

Noonan综合征是一种常染色体显性遗传疾病，主要临床表现为特殊面容（如眼距宽、高腭弓等）、先天性心脏病、身材矮小、发育迟缓、认知障碍等。心血管并发症以肺动脉瓣狭窄最常见，其他还可见房间隔缺损、肥厚型心肌病等，近50%的患者基因检查可见PTPN11基因突变，非PTPN11型的Noonan综合征中，可见SOS1、KRAS基因突变。

2．Turner综合征

为性染色体X呈单体性所致，也可由面容异常、身材矮小、发育迟缓等表现，核型检查可见单体型(45，X0)、嵌合型(45，X0/46，XX)及X染色体结构畸变型（X染色体长臂或者短臂缺失），据此明确诊断。

3．先天性甲状腺功能低下

可有特殊面容（鼻梁低平、眼距宽、舌头大、颜面水肿）、身材矮小、智力低下等；多不合并心血管先天性疾病和染色体缺陷，血清T3、T4、甲状腺刺激激素(TSH)测定及促甲状腺素释放激素(TRH)刺激试验可用已明确诊断。

五、治疗

目前对WS的治疗缺乏根治性方法，相关治疗主要包括日常管理、药物及介入或者手术治疗合并症。

(1)心血管合并症的治疗：对于中一重度主动脉瓣上狭窄，首选外科手术治疗；对于外周肺动脉分支狭窄，可以采用经导管球囊扩张或者支架植入术，以缓解或解除狭窄。但由于WS患者血管壁中层弹力纤维减少或耆缺失，术后容易出现血管壁损伤、血管瘤形成、甚至血管撕裂等并发症。对于轻度的主动脉瓣上狭窄或者肺动脉狭窄，可以随访，有些患者肺动脉分支狭窄可能随着年龄的增长逐渐减轻^[6-12]。WS合并高血压的治疗缺乏循证支持的最佳药物，治疗可以个体化经验用药。肢痛症状。

(2)其他合并症的治疗：检测患者的血糖、血钙、甲状腺功能，根据临床具体情况可酌情给予胰岛素、低钙饮食、甲状腺素等治疗^[5]。

六、典型病例

患儿，女，2岁，因“发现心脏杂音1年余”来本院心内科门诊就诊。患儿于1年多前体检时被发现心脏杂音，当地行心脏超声检查提示主动脉轻度瓣狭窄，未予特殊处理。平素饮食尚可，体重增加欠佳。体检：身长72 cm，体重9 kg，BP 95/65 mmHg;精神好，发育迟缓；鼻梁平、鼻尖上翘、长人中、宽嘴巴；心律齐，HR 98次／分，胸骨左缘2～4肋间可闻及3/6收缩期杂音；实验室检查未见明显异常；心脏超声检查：左、右室壁轻度增厚，左肺动脉起始部狭窄，血流速度3.2 m／s，压差41 mmHg，右肺动脉起始部狭窄，血流速度3.5 m/s，压差49 mmHg;主动脉瓣上狭窄，血流速度4 m/s，压差64 mmHg。心导管检查：造影显示左右胂动脉起始部狭窄（见图2），经导管测定左、右肺动脉至主肺动脉压差分别为25 mmHg、29 mmHg;主动脉瓣上狭窄（见图3），导管测定左心室至升主动脉压差50 mmHg。

染色体分析结果显示7qll: 23微缺失（见图4）。

根据患儿典型的临床表现和基因检测结果，确诊该患儿为WS。实验室检查结果未发现血钙、血糖、以及甲状腺功能异常；行外科手术治疗，扩大升主动脉及左右肺动脉起始部，术后l周出院，进一步随访观察，未发生术后再狭窄。

（病例资料由上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心提供）