急性呼吸窘迫综合征的液体治疗与监测：哪一种管理模式？
来源：重症医学
关键信息
急性呼吸窘迫综合征患者的最佳液体管理仍然具有挑战性和争议性，因为液体治疗应该为机体提供足够的氧输送，同时避免无意中增加肺水肿。本文讨论了限制和积极的补液策略，并描述了常伴的急性循环衰竭患者的液体平衡管理。
摘要
急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)患者的液体管理模式仍然是具有挑战性和争议性的。最佳的液体管理应当在给机体提供足够氧输送的同时避免无意的肺水肿导致的气体交换功能受损。在ARDS患者中，液体正平衡与机械通气时间延长、ICU和住院时间延长以及较高的死亡率相关。因此，在各种临床环境下进行的随机对照试验中，对比了限制性液体治疗策略与积极液体治疗策略。限制性液体治疗策略包括在血管外肺部水（extravascular lung water,EVLW）、肺毛细血管楔压（ pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）或中心静脉压（central venous pressure，CVP）监测引导下的限制性补液，以及在低蛋白血症患者中应用速尿利尿和/或白蛋白替代治疗。总的来说，限制性液体治疗策略能显著改善氧合和缩短机械通气时间，但对死亡率没有显著影响。根据ARDS的病程(早期和晚期)不同，液体治疗可能需要采用不同的策略。根据ARDS表型采用的液体管理策略的效果有待于进一步评估。由于急性呼吸窘迫综合征经常与脓毒症引起的急性循环衰竭（acute circulatory failure，ACF）有关，因此对于这些患者来说，通过预测容量反应性来避免血流动力学无效的液体治疗甚至对呼吸有害的液体治疗是至关重要的。最好使用特定的反应液体反应性的血流动力学指标或者进行迷你补液实验。尽管机械通气是的正压通气可能对于ARDS患者液体正平衡有一定帮助，但仍应尽可能将其保持在低水平。一旦血流动力学状态稳定，就可以通过利尿剂或者肾脏替代治疗来纠正液体积聚。
引言
不同程度的ARDS患者的特点是与肺水肿相关的肺泡内皮细胞和上皮细胞通透性改变。在ARDS患者中，ACF非常普遍并且与预后相关。在这些患者中，最佳的液体管理仍然具有挑战性和争议性，因为它应该平衡积极液体治疗和限制液体治疗，在避免肺水肿的同时提供足够的氧输送。液体正平衡和血清低白蛋白是ARDS进展的独立危险因素。此外，与液体正平衡相关的体重增加也与不良预后相关。
本文将根据急性ARDS发生的原因和时间来阐述液体平衡的管理，同时对在这一临床背景下的限制和积极液体输注策略的随机对照研究进行汇总。
ARDS的病理生理与液体治疗
ARDS的基本病理生理特征是肺泡-毛细血管屏障通透性增加，导致非心源性肺水肿。当正常的调节良好的内皮细胞屏障被破坏(如病原体的直接损伤、促炎信号分子的间接作用、内皮细胞的激活)时，血浆和炎性细胞会进入间质，引起肺间质水肿。静水压和渗透压可以预测液体是否能够从血管进入间质，尤其是在目前对细胞外基质和内皮糖萼理解的前提下。一旦正常情况下紧密连接的肺泡上皮屏障被突破，肺泡水肿就会发生，然后由于肺泡液体清除减少而进一步加重，导致肺泡充血和气体交换恶化。
由于肺泡内充满液体，许多ARDS患者在全身炎症反应和随之而来的内皮通透性增加后，第三间隙液体增加，相对的血管内容量消耗，此时在大部分ARDS患者将出现低血压。大部分患者对正压通气的要求使得足够的心脏前负荷至关重要，而此时患者常常伴有与脓毒症相关的血管舒张性休克和/或心输出量下降。因此，液体复苏是ARDS早期救治的关键。然而，在异常的肺泡毛细血管屏障通透性下，即使是静水压的轻微增加也会导致肺水肿形成的显著增加。肺静水压的增加，可能通过肺血管内皮细胞的机械拉伸，导致局部炎症的直接加重和通透性增加，使得问题进一步复杂化。因此，ARDS患者监护的基本挑战之一就是如何在减少肺泡内积液和提供足够的血容量以支持心输出量及重要组织灌注之间找到平衡（Fig.1）。
液体平衡与预后
ARDS患者的临床数据证实液体过多不利于患者的预后。在危重病的早期，ARDS发生前的液体正平衡预示着其疾病进展和死亡的高风险。即使在密切监测的情况下，大多数ARDS患者在发病初期仍会出现净液体正平衡，这一点预示着机械通气时间延长、ICU和住院时间延长以及死亡率增加。同样，在ARDS患者中静水压的增高也很常见，至少在病程中是间断出现，与较高的死亡风险相关。许多危重病病人静脉输液是必要的，在脓毒症和ARDS患者中，与早期补液不足或后期给予较宽松的液体管理的患者相比，早期给予充足的液体，然后再进行保守的液体管理，死亡率在这些患者中随时间变化的起伏现象是明显的。
限制 vs.积极的液体策略
与健康受试者相比，在设定的肺动脉压下，ARDS患者的EVLW较多，并且随着肺动脉压的增加，液体从毛细血管向肺泡的转移呈线性增加。因此，以降低肺内压水平为目标的治疗策略应该可以降低肺内压梯度，从而限制液体进入肺内，进而改善预后。Humprey等人研究表明，ARDS患者在入ICU48小时内,与PCWP未降低的患者相比，PCWP降低25%以上的患者预后更好。一项回顾性研究显示，死亡患者的EVLW明显高于存活患者，同时ARDS患者的EVLW明显高于其他危重病患者。然而，这些数据不能确定大量输液是否只是ARDS严重程度，或者是否导致低氧血症，以及心衰和肾衰的间接标志。
一些RCT研究评估了限制性液体管理时利尿治疗是否可以改善患者预后（表1）。在一项开拓性研究中, Mitchell等将101名 ARDS患者随机分组，液体管理策略基于PCWP监测 (n = 49)或EVLW 监测(n = 52)。与PCWP监测相比，液体管理策略采用EVLW监测导向的患者累积液体平衡和机械通气时间明显更短，而两组患者血管升压药需求量和死亡率相似。随后，另一项大型RCT研究在ARDS患者中采用基于PCWP或CVP值的治疗流程，对比了保守和积极的液体治疗策略。该研究纳入的超过一千名患者，从ARDS发病到收入ICU的平均时长为42 h。从第一到第四天，与积极液体治疗组相比，保守液体组接受了更少的液体治疗,导致较低的累积液体平衡，导致其在第7天的液体累计更少(-136 ± 491 mL vs 6992 ± 502 mL: p ＜ 0.001)。与积极液体治疗组相比，保守治疗组有的氧合更好，肺顺应性更好，未使用呼吸通气的天数更多(14.6 ± 0.5 vs 12.1 ± 0.5 days: p < 0.001)，但在对肾脏替代治疗的需求和60天死亡率(25.5% vs 28.4%，p = 0.30)方面无显著统计学差异。与内科ARDS患者相比，外科ARDS患者通常较年轻，合并症较少，而此类患者通常在多器官功能衰竭的基础上发展为ARDS，因此可能需要不同的液体管理方法。FACTT研究中，对外科ARDS患者进行的亚组分析发现，相比积极液体治疗组，保守液体治疗组在入ICU后第一周的液体平衡明显降低，不使用呼吸机天数更多。这些数据表明，无论ARDS的病因如何，保守的液体管理策略都具有潜在的益处。最近的一项研究对参与FACTT试验的患者采用潜在分类亚组分析，描述了两种对液体管理策略有不同反应的ARDS表型。在被随机分配到保守液体策略组的患者中，高水平炎症细胞因子的高炎性表型有较高的死亡率，而低炎性表型表现出较低的死亡率。因此，不同的ARDS亚型可能需要不同的液体处理方法，然而这些结果尚未得到前瞻性研究的证实。
ARDS患者的临床特征是低血清蛋白和低白蛋白血症(即低胶体渗透压)，这可能导致肺水肿的发生。因此，根据内皮细胞功能障碍的程度，血管内胶体渗透压的升高可以减少肺间质水肿。一项针对主要由于创伤引起的ARDS患者的小规模的RCT研究评估了一种液体治疗策略，即持续输注速尿和25%的人血白蛋白25g，以实现比标准监护组每日的体重减轻超过1公斤。干预组有明显的尿量增多、体重减轻和更好的氧合，而血流动力学和肾功能并未产生有害影响。为了评估速尿和白蛋白的各自作用，该作者还将ARDS患者随机分配为接受速尿和白蛋白治疗组(n = 20)，和仅适用速尿组 (n = 20) ，观察3天。速尿联合白蛋白治疗的患者在氧合、血清白蛋白浓度有一个显著的增加，而在累计液体平衡上更低。
最近的一项Meta分析在系统回顾中纳入了大量ARDS液体管理的RCT研究，发现保守的液体治疗策略可以缩短ICU住院时间，增加未使用呼吸机天数，但对死亡率没有显著的好处。
液体反应性评价
ROSE(复苏、优化、稳定、降阶梯)概念确定了液体治疗的四个连续阶段，每个阶段都有特定的临床和生物学目标。在最初的复苏阶段，根据1小时集束化治疗，建议所有低动脉血压或血乳酸水平升高（超过4 mmol/L）的患者早期快速输注晶体液，以达到足够的灌注压。此后，在优化阶段，应根据个人需要进行液体治疗。因此，评估体液反应性(fuid responsiveness，FR)对于优化阶段仍存在持续循环衰竭的ARDS患者尤其重要，以避免对血流动力学无益的液体过负荷。因为在脓毒症休克复苏的最初几个小时内，FR迅速下降，这种潜在的威胁随着时间的推移而增加。作为一般规则,在给的病人中，FR的识别并不意味着他实际上需要液体负荷，因为复苏的主要目标是优化氧输送和组织灌注,以满足生物体的代谢需求,而不是通过FR使动态指标正常化。
一些人仍然建议在严重休克及与休克相关的ARDS患者中使用肺动脉导管(pulmonary artery catheter，PAC)，但PAC对FR的预测并不准确。经肺热稀释(Transpulmonary thermodilution，TPTD)和重症超声心脏超声(critical care echocardiography，CCE)是目前在床边最常用的对危重症患者进行血流动力学评估的技术，尤其是在对ARDS患者进行机械通气时。在这些血流动力学评估中用于预测FR的所有参数都有局限性，包括在ARDS患者中（Fig.2）。
通过TPTD导出的实时脉搏波形分析提供的不同FR指数，可以评估补液对血流动力学的益处:90°被动抬腿(passive leg raising，PLR)后心输出量增加(超过10%)，或呼气末阻断试验（增加超过5%）,和连续脉压(PPV)和每搏量(SVV)的呼吸变异率。重要的是，用于ARDS患者保护性通气的低潮气量并不妨碍将PPV和SVV作为FR的指标。事实上，已经证明，在潮气量实验中(即在1分钟内潮气量从理想体重6毫升/公斤增加到8毫升/公斤)，PPV的绝对值的增加> 3.5%和SVV的绝对值的增加>2.5% 可以可靠地预测FR。过量补液的有害影响也可以通过TPTD提供的两个定量参数来评估:与肺水肿严重程度相关的EVLW和反映肺毛细血管渗透性标志的肺血管通透性指数(pulmonary vascular permeability index，PVPI)。两者都是独立的死亡风险预测因子，并可能提示ARDS患者存在肺液体积聚的风险。因此，当补液的风险大于潜在益处时(例如，严重低氧血症ARDS患者合并高EVLW和PVPI)，即便需要前负荷储备，仍需要考虑血管加压药物的支持。
CCE为ARDS患者提供了其他监测无法获得的信息，在准确评估血流动力学方面它可以识别了TPTD的无法识别的问题，包括FR评估的潜在误差来源，如右心室（right ventricular，RV）衰竭。因为RV衰竭可能改变液体反应性，尽管有明显的PPV，同时腹内压升高可能导致PLR的假阴性,这两种情况应在推断治疗结果之前被排除（Fig.3）。Mahjoub等已经很好地描述了PPV在预测FR方面的性能下降，他们的报道中，34%的危重患者PPV＞12%时出现FR的假阳性预测。有趣的是，根据三尖瓣环运动的多普勒峰值速度降低，这些患者可以被充分地重新划分为无液体反应性，而三尖瓣环运动是反映RV功能障碍的替代标志。这些发现可能表明，在无液体反应性的患者中，显著的PPV与右心室后负荷变化有关，而PPV仅仅在有液体反应性的患者中反映了右心室前负荷变化。事实上，有右心功能障碍对后负荷的增加更加敏感，而前负荷变化的影响较小。在这种情况下，PPV主要是由吸气跨肺压改变介导的，补液不能增加左室每搏量和降低PPV。这种情况常见于肺顺应性低、跨肺压升高和常伴有RV功能障碍的ARDS患者。因此，对于机械通气的ARDS患者来说，PPV不应被认为是FR的标志，而应作为一个警告信号，此时更应该使用CCE进行全面的血流动力学评估，以寻找潜在的RV衰竭。上腔静脉呼吸变异度是反映FR的另一个特异的动态参数，但需要经食道超声心动图（transesophageal echocardiography，TTE）。相应的上腔静脉呼吸变异度可以准确地提示RV衰竭患者中没有FR。相比之下，主动脉多普勒速度的呼吸变异率与PPV具有相同的局限性。下腔静脉的呼吸变化主要是通过体表超声心动图来评估的，由于它可能会随着的腹腔压力水平的变化而改变，因此是评价FR最不准确的CCE指标。尽管在ARDS患者中未得到明确验证，但通过主动脉多普勒速度时间积分变化反映左室每搏量对于PLR的反应，用于评估机械通气患者的FR具有一定的价值。然而，对于有腹内高压风险的ARDS患者，应测量腹内压，谨慎解释PLR的血流动力学影响。最后，连续呼气末和吸气末阻断对主动脉多普勒速度时间积分的影响也可以可靠地评估ARDS患者的FR。
补液试验仍广泛应用于危重病人，但在实践中有明显的异质性。重要的是，液体实验可以评估FR，但不能预测FR。必须避免不必要的补液试验，特别是在低氧性ARDS患者，因为它有助于液体正平衡，而没有预期的有益的血流动力学效应。为了优化显示FR的CCE指数的特异性，可以使用更高的阈值，但可能会牺牲敏感性。或者，可以进行迷你补液试验(1分钟内注入50-100毫升液体)。PPV或SVV的变化，脉搏波分析得出的心输出量的变化，或快速补液100 mL引起的CCE下的主动脉速度时间积分的变化可以可靠地预测FR。然而，由于诱导的变化很小，因此必须考虑用于评估迷你补液试验期间心排血量反应技术的精确性。最后，还必须反复评估补液试验的耐受性，使用TPTD衍生的EVLW或CCE评估左心室充盈压。
液体正平衡的起源和修正的方式
ARDS患者的液体累积平衡是受多因素影响的，特别是在合并循环衰竭且需要液体复苏的低体循环阻力状态下。在机械通气的ARDS患者中，气道正压极大地促进了液体正平衡(Fig. 1)。气道压力的增加增加了胸腔内压力，从而导致中心动脉血容量的减少。由此产生的压力感受器的激活增加了血管张力，以及钠和水的再吸收，目的是增加血容量。
然而，在ARDS患者中，决定血流动力学变化的是胸膜腔压力，而不是气道压力。事实上，胸膜腔压力的变化等于气道压力乘以胸壁与呼吸系统弹性之比。ARDS患者的这一比率平均为0.3，范围为0.2- 0.9。因此，同样的气道压力变化，可以观察到胸膜腔压力变化的巨大差异。重要的是，胸膜压力的增加越大，其对液体潴留的影响就越大。液体潴留的主要原因是平均胸膜压，其中呼气末正压(PEEP)是一个主要的决定因素。事实上亦是如此，一项46小时的研究中，在同样的液体输入条件下，使用PEEP的动物体内的水潴留比不使用PEEP的的动物体内的水潴留多两倍。同样，在同样的机械功下，我们发现高水平的PEEP处理的动物的液体正平衡显著升高。然而，当2-3天后达到新的平衡时，液体潴留就停止了。
理论上，使用的液体类型可能会导致不同程度的水潴留，以达到相同的血容量(补液目标)。与单纯输注晶体相比，如果晶体与白蛋白等胶体联合输注时，则需要较低的液体量。然而，在严重ARDS中，血管通透性的增加可能会降低用于扩张血容量的胶体的预期作用。很少被考虑的是输入的液体是如何在体内的腔室分布的。在一个体重70公斤的人体内，静脉输注1升晶体液在平衡状态下(可能在几分钟内达到)仅使血管内容积增加250毫升(液体治疗的真正目的)，而其余750毫升将分布在组织间隙。因此，大量液体潴留可能与伴随的血管内容量的减少有关。
液体潴留是使用正压通气不可避免的代价。重要的是，液体正平衡的后果不仅局限于肺(部分受到高肺泡内压力的保护)，还涉及到其他器官，其中间质水肿可能严重影响功能。因此，理论上必须防止或纠正过多的液体潴留。预防的基础是保持气道正压，特别是PEEP，维持在一个能满足足够的氧输送和维持器官功能的最低水平。纠正液体潴留可依靠利尿剂或肾脏替代治疗。速尿和白蛋白的联合治疗可在1-2天内加速液体过多的纠正 (如果ARDS还没有完全进展)。另一方面，当肾功能受损或气道压力过高，导致激素反应完全转向水钠重吸收时，应考虑肾脏替代治疗。最近对该方法的适应症和局限性进行了回顾。
根据ARDS的病因和病程进行液体平衡管理的实践
为了确保ARDS患者液体平衡的最优化管理，临床医生必须仔细权衡治疗干预的利弊。除了未累及心脏的严重病毒性肺炎外，ICU患者的ARDS通常不是孤立存在的，往往伴随循环衰竭。在这些患者中，低血容量可能进一步危及器官灌注，而液体超负荷可能使肺功能恶化。在对严重程度进行调整后，大量补液与高死亡率相关。
根据休克时期灌流改变的病理生理分期，在需要时，首先应进行液体复苏，以恢复或维持循环血流动力学，同时要持续关注其对气体交换的潜在有害影响。要做到这一点，FR的预测以及严密的血流动力学和组织灌注监测是关键。一旦血流动力学得到稳定，那么在复苏和优化阶段的补液中，液体平衡应该正常化。在临床实践中,单发ARDS早期阶段的液体管理旨在抵消正压通气导致的潜在的有害的血流动力学影响。对于合并休克的ARDS患者，在液体治疗复苏和优化阶段,应当选择结合CCE和CVP等相对安全的指标的血流动力学评估来检测潜在的液体超负荷或右心室衰竭,同时组织缺氧相关的指标(如乳酸、ScvO2 、PCO2)也应支持。然而, 在这一特定人群中，采用哪种血流动力学监测来指导液体管理仍存在争议。CCE可以准确识别FR和潜在的右心室衰竭，这一无与伦比的优势使其被广泛用作一线在床边血流动力学评估的工具,,尽管如此，一些专家还建议在复苏的早期阶段使用侵入性监测比如TPTD或PAC。在稳定和降阶梯阶段，液体管理的主要目标是恢复平衡(即液体平衡)，以促进呼吸机的撤离（Fig.4）。但是采用保守液体管理和停止液体复苏的准确的时机仍需确定。在FACTT研究中，保守的液体治疗策略是在休克纠正超过12小时后(例如停止使用血管升压素)开始的。此外，在大量的RCT研究中,实现这一目标的最佳治疗策略尚未建立(如利尿剂、利尿剂联合白蛋白)。值得注意的是，在肺通透性改变的情况下使用白蛋白可能导致更高的白蛋白和液体丢失到血管外空间，从而可能导致ARDS恶化。最后，基于其他血流动力学或病理生理目标的替代治疗策略仍有待评估(如EVLW)。
为了限制输液给药，有几种方法被提出用于感染性休克患者。第一种方法是限制在ICU期间、早期复苏之后(即脓毒症休克初始治疗)的输液量。这种限制性策略在RCT研究中中得到了验证。它在不增加新器官衰竭发生率的情况下，显著地减少了输液量。重要的是，这些试验没有给出充分的基于患者的预后相关的结果。第二种方法是早期给予去甲肾上腺素，作为减少输液给药的策略，以增加内脏静脉收缩引起的静脉回流。Hamzaoui的研究表明，脓毒症休克患者早期给予去甲肾上腺素使平均动脉压达到并维持在65-70 mmHg左右，可以增加静脉回流和心输出量。最近，Pemprikul等在对脓毒性休克患者的RCT研究中对比了早期给予固定低剂量去甲肾上腺素(0.05 g/kg/min)与标准治疗这两种策略。在干预组中，6小时内控制休克的比例更高，心源性肺水肿和新发心律失常的发生率更低。然而，在第1天，两组患者补液量的中位数都超过了5L，且两组之间没有显著差异。在REFRESH试验中，这两种治疗方法被联合使用。99名怀疑脓毒症和低血压的患者在急诊科被随机分配，一组接受限制输液方案（补液1L后MAP仍＜65mmHg，则使用去甲肾上腺素），另一组采用标准监护治疗。毫无疑问，干预组前6小时输液量的中位数明显低于对照组，24小时内总输液量相对减少30%，且无安全性差异。然而，疾病严重程度低和死亡率低限制了该预试验的外部有效性。最后，需要记住的是，用于血流动力学复苏的液体仅占ICU住院期间每日液体摄入量的约10%。
对COVID-19并发ARDS患者的液体治疗也应根据疾病的发生发展过程。早期患者表现为较轻的肺水肿、接近正常弹性和少量的肺不张(L型)，晚期患者表现为较重的肺水肿、肺不张和弹性(H型)。因此，由于肺通透性和平均气道压力(即低PEEP和跨肺压)的改变较小，L型比H型需要更少的液体量。
未来的方向
随着重症医学向个体化医疗方向发展，如何实现液体治疗的个体化将很重要的。先前的研究集中在使用生理数据，特别是FR的动态指数，作为工具来帮助医师实施个体化的液体管理。个性化液体治疗相当复杂，因为最近的研究表明，ARDS的不同临床生物学表型可能对液体处理有不同的反应，而种族可能与FR的差异有关。广泛的整合临床和生理数据来准确地识别不同的表型是对它们进行前瞻性临床应用研究的重要的第一步。
结论
ARDS的特征是内皮细胞和上皮细胞的通透性增加,促进液体进入肺间质和肺泡，由于ARDS常与休克有关,液体管理是恢复足够的器官灌注,同时避免弥漫性组织水肿和液体正平衡的关键，初始的复苏应以密切的血流动力学监测为指导,以预测FR和避免过度静脉充血。由于可导致流体正平衡，气道正压应该尽可能低。一旦患者的血流动力学稳定,随后的处理应基于排出过多的液体,以使累积的液体平衡正常化,并促进呼吸机撤机。尽管各种旨在减少输液的限制性策略尚未被证明可以改善病死率,但基于ARDS亚型的针对性治疗仍有待检验,以改善以患者的预后。
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