CDKL5综合征表型及发病机制

CDKL5综合征是由于CDKL5基因突变所引起的一种罕见的神经发育性疾病，病人主要表现为早发癫痫，以及神经系统发育迟缓导致的认知，运动，语言和视觉功能障碍。CDKL5综合征在新生儿中的发病率为约1:40000至1:60000，且患儿多为女性。

2003年，Dr. Kalscheuer在婴儿痉挛症和智力障碍病人中发现染色体易位导致CDKL5蛋白异常表达，首次报导了2例CDKL5基因突变病人的临床症状。此后CDKL5各种突变类型导致疾病的病例陆续被报道，CDKL5基因突变涵盖的表型谱广泛，临床症状与婴儿痉挛症、Rett 综合征、天使综合征、自闭症等存在交叉部分。目前由于CDKL5突变所致的神经发育性疾病统称为CDKL5综合征。

CDKL5 基因编码一种细胞周期蛋白依赖性激酶，就像控制灯的打开和关闭的开关一样，控制其他相关的蛋白，比如与神经元细胞骨架相关的蛋白质。在 CDKL5 缺乏时，突触和受体的形成、神经信号的传递都处于非常不稳定的状态，神经元过度兴奋，导致癫痫发作

   癫痫发作

几乎所有的CDKL5综合征患者都有癫痫发作。患儿表现出三个阶段的癫痫发作：I期是早期癫痫（发病1-10周），脑电图正常。II期是发育型癫痫，通常伴有婴儿痉挛和心律失常，发病率约50%。III期多表现为晚期，多灶性和阵挛性癫痫。

失用症

失用症主要由顶叶的功能障碍引起，包括肢体运动性失用症（无法用手臂或腿进行精确的动作），意识运动性失用症（无法根据口头命令做出适当的运动），概念性失用症（无法协调多种连续运动，例如穿衣，进食和洗澡），言语失用症（难以协调口和言语运动），结构性失用症（无法复制，绘制或构建简单的图形）和动眼运动性失用症（难以根据命令移动眼睛）。失用症可能同时伴有失语症。

自闭症

不同程度上的社交障碍，例如避免目光交流或执着于某人某物。可能会发生重复性行为，例如刻板印象，躁狂行走和对对象的重复操作。其他特征包括运动协调和注意力困难，以及缺乏安全意识。

刻板行为

患者表现出重复性行为和限制性行为，例如张口，拍手，吮吸手指，摇头晃脑。

 睡眠障碍

患者出现夜惊，异常笑声和抽搐。一旦醒来，患者可能会由于呼吸不规则，癫痫发作和躁动不安而需要较长时间才能入睡。

情绪不稳/无意识的行为

患者无原因哭闹，大笑，行为不稳定。

疼痛反应改变

不相称的疼痛反应在CDKL5患者中非常普遍。根据患者家长的描述，患者容易咬伤自己，可以忍受血液检查和腰椎穿刺，并且没有表现出正常发育的孩子可能会经历的疼痛反应。

皮层视觉障碍

大脑皮层视觉障碍是一种由于大脑功能障碍引起的视觉障碍，患者眼睛的功能是正常的。部分患者会有较严重的大脑皮层视觉障碍。

运动能力受损

部分患者不会走路，部分患者几乎不会用手。患者普遍表现出低钾症。

脊柱侧弯/脊柱后凸/脊柱前凸

脊柱异常会随着年龄增加而愈发严重。

吞咽困难

吞咽困难在CDKL5综合征中很常见，患者难以咀嚼，舌头运动和吞咽动作困难，这会导致营养缺失，和呼吸道症状（进食时出现吸入，咳嗽或窒息）。

吞气症

大量吞咽空气干扰进食和呼吸。

腹胀

由于气吞引起腹胀，通常伴随呼吸异常。

吸入性肺炎

由于吞咽所涉及的肌肉协调性差，容易引起食物或液体吸入肺中。

呼吸异常/过度换气

一些CDKL5患者在清醒和睡眠时，都可能出现呼吸不规则，也可能发生中枢性和阻塞性呼吸暂停。

磨牙

患者在睡眠状态下可能出现严重的磨牙行为。

肠胃问题

便秘，腹泻，肠气和胃反流都是常见问题。患者胃蠕动慢，且容易发生肠扭转和肠套叠。

骨密度

骨质疏松在CDKL5综合征中并不常见。但某些性早熟患者有较高的骨质疏松风险。另外，某些抗惊厥药物的使用，也会影响骨密度。

心脏问题

一些患者表现出长QT综合征，心律异常（如心动过速）以及与T波相关性非特异性变化。

血管运动障碍

自发性抑制功能低下，导致交感神经高度紧张，进而患者会表现出四肢寒冷。

CDKL5 调控多个通路（具体的调控机制尚未可知），对于神经冲动的传导具有重要的意义。CDD 的病因是由于 CDKL5 基因突变导致的蛋白缺乏，学术界和药物研发企业已经从基因和蛋白的多个角度进行了治疗方案的研究，以期找到更为精准有效的治疗方案。