帕金森病的急危重症问题（上篇）
帕金森病及其运动障碍性疾病被认为是慢性进行性的病程，但是在临床工作中我们会碰到一些疾病相关的急危重症，需要紧急干预。及时有效的识别和干预对神经科医师来说尤为关键，我们团队查阅文献，翻译了由Cristina Simone等发表在Pract Neurol 2020;20:15-25上的“Emergencies and critical issues in Parkinson’s disease”一文，与大家共同学习，后期我们团队还将进一步翻译运动障碍性疾病的系列文章，希望文献的学习能够更好地服务于我们的临床工作，而临床工作让我们更进一步积累诊断和治疗此类疾病的经验，更好的服务于患者。
帕金森病的并发症可能在疾病过程中产生，有时是出乎意料的，需要迅速甚至紧急的医疗干预。最常见的是与运动症状加重有关；严重的非运动症状，如精神错乱、直立性低血压或睡眠发作也会发生。在这篇文章中，我们回顾了这些并发症，包括临床表现、诱发因素和管理，以及那些与使用设备辅助治疗相关的并发症。即使对帕金森病专家来说，早期认识和及时关注这些危急情况是具有挑战性的，却对于防止严重问题是必不可少的。
帕金森病患者可能会出现严重甚至危及生命的急性和亚急性并发症，并需要及时的医疗救助。一些急症是该疾病固有的，而有些则是各种药物和外科治疗与疾病过程相互作用而导致的。这些情况往往是诊断和管理方面的挑战。
急症可能是运动症状恶化，也可能是非运动症状问题，如神经精神问题、自主神经功能障碍以及睡眠障碍。有时病人需要住院并接受多学科护理。方框1和2提供了说明性案例，借鉴于文献及我们的经验。
我们还讨论了与设备辅助治疗有关的并发症，如脑深部电刺激、左旋多巴-卡比多巴肠凝胶和皮下注射阿扑吗啡，因为这些药物经常用于晚期帕金森病，并可能有潜在的严重并发症。我们还提出建议，以帮助临床医生尽量减少或预防并发症，特别是在住院环境中。
主要以帕金森样症状或异动加重的急症
严重的帕金森症状（运动减少）和全身性运动增多在帕金森病患者中很常见。这些致残的运动综合征通常发生在晚期疾病中，表现为与长期左旋多巴治疗相关的症状波动。通常情况下，运动并发症最初可在门诊治疗，但如果严重可能需要住院治疗。罕见病例可进展为发热和横纹肌溶解，类似于神经阻滞剂恶性综合征，需要在重症监护病房进行治疗。
严重左旋多巴相关的运动并发症
开关现象
几乎每个服用左旋多巴的人都可能出现运动波动。它们通常出现在所谓的“蜜月期（其特征是有利和稳定的左旋多巴反应）”之后。运动波动包括反复发作的强度不一的帕金森症状（关期），与左旋多巴摄入时间有关的(剂末现象，开期延迟，没有开期，“开-关”现象)症状。
在一些患者中，特别是那些发病较早或服用高剂量左旋多巴的患者中，运动波动变得更加严重，引起患者极大的不适。严重的关期相关的帕金森症状可以表现为各种症状，特别是严重的震颤和无法控制的冻结步态。这些症状经常与疼痛、大量出汗和心动过速、腹部不适以及精神表现有关，特别是抑郁和焦虑。
治疗的目的旨在通过向大脑提供更恒定的多巴胺能药物来减少关期时间和严重程度。当这些问题出现时，患者正在服用多剂量的左旋多巴，并且大多数人尝试了辅助治疗，目的是延长左旋多巴效应：这些辅助治疗包括多巴胺激动剂、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT) 抑制剂和单胺氧化酶-B(MAO) 抑制剂。每天改变左旋多巴剂量和调整辅助药物可以最小化症状波动，使它们更可预测。然而，大约10%的患者有严重的医学难治性症状波动；这些患者需要转诊到专门的中心，以考虑设备辅助治疗。然而，年龄、认知状况和精神症状的存在往往限制了这些疗法的使用。
异动症
不自主运动（异动）可在不同时间发生，与左旋多巴的抗帕金森病作用相关（剂峰或双相异动、关期痛性肌张力障碍）。虽然左旋多巴诱导的异动通常是轻微和局灶性的，他们有时会泛化，影响患者坐位、行走和日常生活的基本活动。这在青少年型帕金森病患者中更常见。此时，患者需要紧急干预，以防止跌倒和其他伤害（骨折）。此外，口服左旋多巴缓释制剂的人，或接受左旋多巴-卡比多巴肠凝胶输注的人，在一天结束时，都可能出现严重的异动症，包括剂峰或双相异动。
异动症的治疗是基于多巴胺能药物的调整。剂峰运动障碍通常会因为每日左旋多巴总摄入量重新分配到更频繁但更小的剂量而得到改善。有些患者需要较低的左旋多巴剂量(或较低剂量的辅助治疗，如多巴胺激动剂、COMT抑制剂或MAO抑制剂)。如果这些措施失败，那么值得考虑金刚烷胺（每天300-400mg）。
管理双相异动是晚期帕金森病的一个主要临床挑战。实际上，对剂峰异动进行调整治疗可能会使双相异动恶化。有时，唯一合适的替代方法是在开/关期转换之前立即皮下注射阿扑吗啡间歇性“救援”。对于异动治疗没有反应的患者中，持续多巴胺能药物治疗和脑深部电刺激是值得考虑的。
这些管理剂末现象、“开-关”现象的措施，也适用于关期肌张力障碍。巴氯芬或肌肉注射肉毒素，对肌张力障碍患者偶尔也会有帮助。
帕金森病-高热综合症
一些患者出现急性“运动发作”（称为帕金森病-高热综合征），这是一种严重的并发症，发病率为0.3%，死亡率为4%。它可能伴随着多巴胺能药物的突然变化，可能还有各种其他的诱发因素（表1）。
临床表现
这种综合征首先出现在患有晚期帕金森病的人，他们正在经历“药物假期”，试图限制左旋多巴引起的运动和神经精神并发症。患者症状恶化，运动“关期”通常会持续数天。这种综合征也可能伴随着多巴胺能治疗的变化，或由创伤、手术或者肺、胃肠道、尿路感染引起；尽管有时可没有明显的触发因素。在严重情况下，患者对多巴胺能救援药物没有反应，他们的帕金森症状迅速恶化，并逐渐变得更加不动和僵硬。
在检查时，患者可能会谵妄、明显的全身迟钝和全身肌肉僵硬。在明显的僵硬性肌肉损伤之后，可能会出现高热和血清肌酶升高的现象。一些患者会出现自主神经功能障碍，例如心动过速，血压不稳定和大量出汗，类似于神经阻滞剂恶性综合征的临床表现。
全身并发症可能会随着运动障碍的迅速进展而发展，包括意识水平下降和僵硬引起的吸入性肺炎；横纹肌溶解和脱水引起的急性肾衰；血栓事件，如深静脉血栓形成、肺血栓栓塞或（在严重情况下) 弥散性血管内凝血（方框1）.
如何管理？
早期诊断是必不可少的。除了寻找和纠正潜在的原因外，左旋多巴也是其管理的核心。如果该综合征是由多巴胺能治疗剂量减少引起的，应立即恢复先前的方案，口服左旋多巴剂量并逐渐加量。在有吞咽问题的患者中，鼻饲可以促进多巴胺能治疗疗效。如果增加左旋多巴剂量失败，值得尝试阿扑吗啡（间歇注射或连续输注）、罗替戈丁透皮贴剂、静脉注射硫酸金刚烷胺(仅在德国，奥地利和匈牙利可用）。最难治的病例可考虑左旋多巴-卡比多巴凝胶鼻饲滴定给药。其他的治疗方法，如口服丹曲林和口服溴隐亭是推荐的，但没有确切的证据证明疗效。皮质类固醇治疗（每天1g甲基强的松龙，直到症状的改善）可能会有所帮助，但只有有限的证据证明其有效性。一些患者需要进入重症监护病房入院治疗，以便密切监测生命体征以及给予生命支持治疗，如退热治疗，补充液体和电解质，以及预防性应用抗凝药物治疗。患者需要常规检查血清肌酶，肾功能（以确定有无恶化）和凝血功能。（图1）早期治疗通常预后良好，尽管许多患者没有恢复到他们以前基线水平功能。
运动障碍-高热综合症
左旋多巴引起的运动障碍可能是严重的，有时甚至危及生命，表现为运动障碍性风暴（也称为运动障碍-高热症综合征）。
临床表现
患者通常表现为长期的、全身的、精疲力竭的运动障碍，最终引起运动衰竭，导致脱水和横纹肌溶解。
这种情况与帕金森病高热症候群的特点相同：急性或亚急性临床表现、外部触发因素（感染和创伤)、全身损害(高热和横纹肌溶解）。有些患者治疗可能反应不佳（对减少多巴胺能药物或添加金刚烷胺的反应有限），但这显然不像帕金森病-高热综合征那么重要。减少多巴胺能药物几乎总是在短时间内改善运动障碍。
如何管理？
除了及时减少多巴胺能药物外，患者可能需要一般措施，如补液，监测和补充电解质。在极端情况下，他们可能需要异丙酚镇静，脑深部电刺激可能是一种可行的长期治疗方法。
5-羟色胺综合症
5-羟色胺综合征是5-羟色胺能激动剂治疗的一种罕见但可预防的不良反应；由于中枢神经系统突触后5-羟色胺受体的过度刺激，它最终导致高5-羟色胺能状态。这种综合征可能是由帕金森病治疗中经常使用的药物引起的，包括MAO抑制剂（司来吉兰、雷沙吉兰和沙芬酰胺）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环抗抑郁药和阿片类药物。由于帕金森病患者经常有疼痛和抑郁，他们可能采取了所有的药物进行组合，而这些治疗使他们更有可能发展为该综合症。
临床表现
虽然5-羟色胺综合征与帕金森病-高热恶变综合征以及神经阻滞剂恶性综合征（精神状态下降和自主神经功能障碍；表2）有许多共同特征，但其在开始或增加药物治疗后，通常在6至12小时内发病更快。其临床表现各不相同，但除了激越和意识模糊外，还有四个特征可能有助于诊断：运动障碍(静坐不能、震颤和肌阵挛)的混合、反射亢进、散瞳症和腹泻。
如何管理？
治疗的原则是识别和停止所有可能导致5-羟色胺综合症的药物。及时和适当的支持性护理对康复很重要，并加用非选择性5-HT受体拮抗剂（赛庚啶和美西麦角）可能会有一定的效果。
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方框1 帕金森病-高热综合症示例 |
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一名患有帕金森病15年的73岁男子因创伤性硬脑膜下血肿需行神经外科手术而入院。尽管每日左旋多巴的剂量很高（1200mg），但他的帕金森病在最近三个月恶化。在术后期间，他的运动迟缓和僵硬明显恶化。尽管左旋多巴与多巴胺激动剂的联合使用，且给予多种形式（口服，透皮和皮下）均没有明显改善。他变得困惑，发热和大量出汗。经检查，他表现为全身僵硬和运动迟缓。头部CT检查正常。排除了可能加重帕金森症状的其他因素，例如添加多巴胺能阻滞剂和药物并发症。验血显示肌酶水平升高和急性肾衰竭。对多巴胺能疗法的反应仍然不佳。后来他出现了呼吸急促和心动过速。诊断为肺栓塞，他被送入重症监护室。通过左旋多巴鼻饲给药和加强的理疗措施，逐步改善他的健康状况，尽管可通过持续的多巴胺治疗，其日常功能仍然明显受损。 学习要点：发生帕金森病-高热症综合征风险：晚期帕金森病服用高剂量左旋多巴及近期的手术和住院；在左旋多巴口服摄入不当时，鼻饲是有益的；注意全身并发症的相关性。 |
（余见下篇）
国际医学中心
神经内科编译
Cristina Simonet, eduardo Tolosa, Ana Camara, Francesc valldeoriola ,Emergencies and critical issues in Parkinson’s disease, Pract Neurol 2020;20:15–25. doi:10.1136/practneurol-2018-002075
翻译：李元元
校准：葛芳芳
顾问：林宏