【有机】南开大学赵东兵课题组ACS Catal：铱催化对映选择性C-H硅基化合成硅立体中心手性硅醇：一种新型配体骨架的开发
导语
在众多的有机硅烷中，作为甲醇类似物的硅醇因经常被用于催化、药物、超分子组装和表面修饰等领域而引起了广泛的关注（Figure 1a）。然而，到目前为止，尽管高对映性的硅立体中心手性硅烷的构建受到越来越多的关注，但涉及不对称催化的硅立体中心手性硅醇的对映选择性合成仍然是一个相当大的挑战。
近年来，过渡金属催化的对映选择性C-H硅基化已成为构建手性碳/硅立体中心的有力工具。其中，Hartwig和施章杰课题组报道了不对称铑或铱催化的C-H硅基化反应，使二取代双芳基甲醇的立体碳原子具有极好的ee值（Figure 1b）。作者猜想双芳基硅醇的去对称化能否通过安装一个瞬时的氢硅基，使得可以发生分子内次序对映选择性C-H硅基化、区域选择性和立体专一性开环。要实现这一过程，存在如下一些挑战：（1）虽然硅在元素周期表中位于碳原子的正下方，但硅与碳原子的性质是不同的。C-Si键的长度比C-C键更长（C-Si vs. C-C: 1.87 Å vs. 1.53 Å），硅原子具有更高的电正性（Si vs. C: 1.74 vs. 2.50）和更大的原子半径（Si vs. C: 111 pm vs. 67 ppm）；（2）三取代双芳基甲醇对映体选择性C-H硅基化目前还没有实现。三取代双芳基硅醇对映选择性C-H硅基化反应的反应性和立体控制尚不清楚；（3）C-H硅基化产物中两个不等价硅原子的化学选择性识别和立体专一性开环也是一个挑战。因此，作者首次通过铱催化双芳基硅醇的C-H硅基化，随后经过立体专一性亲核取代或者Tamao-Fleming氧化实现对映选择性的构筑硅立体中心的双芳基硅醇（Figure 1c）。这一策略产生了一类含硅立体中心的手性二醇催化剂骨架（PSiOLs）。PSiOLs经过转化得到同时拥有硅和膦立体中心的配体，这使得铑催化芳基硼酸对环己烯酮的1,4-共轭加成具有卓越的对映选择性。
（图片来源：ACS catalysis）
作者首先尝试了以2a为模板底物，在以铑/铱催化对映选择性C-H硅基化合成双芳基甲醇的最优条件下进行反应，发现该反应不发生（Table 1）。随后作者将反应温度提高至80 ℃，发现铱催化的条件下相比于铑催化，能够得到更多的目标产物3a（29%）以及更高的er值（74:26）。随后作者在铱催化的条件下对吡啶-噁唑啉类配体进行了考察，发现使用L14能够得到94%的分离收率以及91%的ee值。
（图片来源：ACS catalysis）
在最优条件下，作者对该反应进行了底物适用性考察（Table 2）。由叔丁基双芳基硅醇衍生的二乙基氢硅醚底物中，在芳基的对位引入烷基、芳基均可以得到较高的收率和对映选择性的环化产物（3a-e）；对位或间位引入吸电子或给电子基团对该反应同样适用（3f-q）；在邻位引入取代基时得到中等收率和对映选择性的产物3r；当底物的芳基为萘基时对该反应也能适用。当底物的叔丁基替换为其他位阻减小的烷基时，对映选择性在一定程度上下降。经过条件的微调，能以较优收率和对映选择性得到产物（3t-x）。除此之外，作者也考察了氢硅基取代基的位阻影响，使用环化或非环化烷基及芳基时都能适用该反应（3y-3ö）。绝对构型由3ä的单晶结构确定。采用消旋的不对称双芳基硅醇衍生的底物2ë进行反应时，分别以80% ee和51% ee的结果得到环化的产物3ë和回收的原料2ë，证明该反应是经过平行动力学拆分的过程。为了验证硅原子在不对称催化中与碳原子的差别，作者进行了控制实验。将底物2t的四取代硅原子换成碳原子时，在标准条件下以较低的收率和几乎消旋的结果得到环化产物3t’。采用Hartwig及施章杰课题组所报道的底物2a’在标准条件下进行反应，以中等的收率和几乎消旋的结果得到环化产物3a’。
（图片来源：ACS catalysis）
为了考察该反应的实用性，作者进行了克级反应。通过条件的优化，能够以86%的收率及93%的ee值得到5.7 g的产物3a（Figure 2）。由于不等价硅原子位阻的差别，通过锂试剂对产物的亲核开环可以得到区域选择性和立体专一性的产物4，采用烷基、烯基、芳基、杂芳基锂试剂时，均能以卓越的收率得到ee值完全保留的产物（4a-d）。
（图片来源：ACS catalysis）
作者还对3a进行Tamao-Fleming氧化反应，以较高收率得到ee值完全保留的酚基硅醇5(PSiOL)，通过重结晶，能够使其ee值>99%（Figure 3）。与目前优势配体骨架BINOL、SPINOL、TADDOL相比，PSiOL这一手性双醇化合物具有非C2对称、拥有硅立体中心等特性，因此作者认为PSiOL可以作为一种新奇的配体骨架。对其进行简单的转化，合成了亚磷酰胺配体（6a-d）。通过6a的单晶结构证明了其同时具有硅和膦手性。作者以4-甲氧基苯硼酸和环己烯酮为底物，结合铑及亚磷酰胺配体6进行反应，发现使用6a时具有最高的er值。随后作者以6a为配体，对苯硼酸对位取代基进行了考察，以中等至较高的收率得到了较高er值的产物（7a-d）。
（图片来源：ACS catalysis）
除了合成手性硅醇之外，作者还考察了合成手性氢硅烷的可行性。作者使用氢化铝锂对3a进行还原，得到了er值保留的手性双氢硅烷产物8。
（图片来源：ACS catalysis）
总结：
南开大学赵东兵课题组报道了三取代双芳基硅醇通过安装氢硅基，实现次序铱催化对映选择性C-H硅基化、区域选择性和立体专一性开环，合成了一系列硅立体中心手性硅醇。值得一提的是，硅基化产物通过立体专一性的Tamao-Fleming氧化可以得到非C2对称的手性二醇骨架PSiOL。PSiOL成功地应用于合成具有硅、膦双手性的配体，在铑催化的1,4-加成反应中表现出卓越的对映选择性。