中国力量：中山大学接连发表食管癌和大肠癌突破 | 热心肠日报

JAMA：中山大学团队报道晚期/转移性食管鳞癌免疫治疗临床新进展

JAMA[IF:56.272]

① 招募596名晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者，随机接受camrelizumab+化疗或安慰剂+化疗的联合治疗，其中490名患者停止治疗，中位随访时间是10.8个月；② camrelizumab+化疗组和安慰剂+化疗组的总生存期中位数分别为15.3个月和12.0个月，无进展生存期中位数分别为6.9个月和5.6个月；③ camrelizumab+化疗组189名患者（63.4%）和安慰剂+化疗组201名患者（67.7%）发生3级或更高级别的治疗相关不良事件，包括9名和11名患者的治疗相关死亡。

Effect of Camrelizumab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival and Progression-Free Survival in Patients With Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma The ESCORT-1st Randomized Clinical Trial
09-14, doi: 10.1001/jama.2021.12836

【主编评语】晚期或转移性食管癌的标准一线治疗是化疗，但预后较差。而anti-PD-1（Camrelizumab）在治疗晚期或转移性食管鳞癌中显示出抗肿瘤活性，两者是否具有协同作用？中山大学癌症中心的徐瑞华团队在JAMA发表文章，报道了多中心随机双盲安慰剂对照3期临床试验的结果，发现在晚期或转移性食管鳞癌患者中，相比于安慰剂+化疗，Camrelizumab+化疗的联用可显著提高总生存率和无进展生存率。（@爱的抉择）

中山六院：CD8+ TIL的DNA甲基化可用于评估结直肠癌患者的预后

Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:13.751]

① 在2个结直肠癌患者队列（282名及335名患者）中，基于单碱基水平定量分析的DNA甲基化（QASM），计算CD8+ TIL的DNA甲基化特征（CD8+ MeTIL）评分；② CD8+ MeTIL评分与组织学检测中的CD8+ TIL数量及CD8B基因的表达水平密切相关；③ 较低的CD8+ MeTIL评分（CD8+ TIL富集）与微卫星高不稳定性相关，并与结直肠癌患者更长的生存期相关；④ 除结直肠癌外，在肺鳞癌、肺腺癌、宫颈癌、乳腺癌等癌症中，较低的CD8+ MeTIL评分也与更好的预后相关。

DNA methylation-based signature of CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes enables evaluation of immune response and prognosis in colorectal cancer
09-21, doi: 10.1136/jitc-2021-002671

【主编评语】肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），尤其是CD8+ TIL可用于预测肿瘤患者对免疫治疗的应答及预后，但目前仍需要依赖于组织病理学分析。中山大学附属第六医院的骆衍新团队及Huichuan Yu团队在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表的一项最新研究，发现基于CD8+ TIL的DNA甲基化特征，可很好地反映CD8+ TIL的数量及CD8B基因的表达水平，并可用于预测结直肠癌患者的预后。另外，CD8+ TIL的DNA甲基化特征还与微卫星稳定性相关，同时也可能用于预测肺癌、宫颈癌、乳腺癌患者的预后。（@aluba）

WEE1抑制剂对TP53-和RAS突变型转移性结直肠癌有效

Journal of Clinical Oncology[IF:44.544]

① 招募718名转移性结直肠癌（mCRC）病人，其中247例RAS/TP53突变型，最终44例接受Adavosertib治疗，25人接受主动监测（AM）；② 相比于AM组，Adavosertib与病人的无疾病进展生存期（PFS）改善有关（3.61 VS 1.87个月），而总生存期（OS）没有改善（14.0 VS 12.8个月）；③ 在预先指定的亚组分析中，相比于右侧肿瘤，Adavosertib在左侧肿瘤的活性更高；④ Adavosertib耐受性良好；3级毒性反应为腹泻（9%）、恶心（5%）和中性粒细胞减少（7%）。

Inhibition of WEE1 Is Effective in - and -Mutant Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Trial (FOCUS4-C) Comparing Adavosertib (AZD1775) With Active Monitoring
09-18, doi: 10.1200/JCO.21.01435

【主编评语】Adavosertib是WEE1激酶的第一个小分子抑制剂。RAS和TP53突变会导致转移性结直肠癌（mCRC）中出现DNA复制异常，这是否会使肿瘤对WEE1抑制敏感？Journal of Clinical Oncology近期发表的文章，对II期随机临床试验FOCUS4-C的结果进行报道，发现在RAS/TP53突变型的mCRC患者中，使用MEE1抑制剂Adavosertib可改善患者的PFS，且病人对Adavosertib具有良好的耐受性，但需要更多的临床试验进行验证。（@爱的抉择）

KRAS或BRAF突变的结肠癌患者的预后较差

Journal of the National Cancer Institute[IF:12.589]

① 纳入9项临床3期试验（共包含10893名II/III期结肠癌患者）进行荟萃分析；② KRAS突变与较短的无病生存期（HR=1.36）及较短的总生存期（HR=1.27）相关，校正微卫星不稳定性后，上述关联进一步增强（HR分别为1.43及1.33）；③ BRAF突变与较短的无病生存期（HR=1.33）及较短的总生存期（HR=1.49）相关，校正微卫星不稳定性后，上述关联进一步增强（HR分别为1.59及1.67）。

KRAS and BRAF Mutations in Stage II/III Colon Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis
09-20, doi: 10.1093/jnci/djab190

【主编评语】Journal of the National Cancer Institute上发表的一项荟萃分析结果，总结了9项临床3期试验（超过1万名II/III期结肠癌患者）的数据后发现，KRAS突变或BRAF突变与结肠癌患者的较差预后（更短的无病生存期及总生存期）相关。（@aluba）

房静远+陈萦晅：DNA修复通路的种系突变或与家族性结直肠癌发展有关

JCI insight[IF:8.315]

① 24例家族性结直肠癌（CRC）样本进行全外显子测序，发现调控DNA修复的基因（RMI1、PALB2、FANCI）发生突变；② 在一个家系鉴定出CHEK2存在无义突变，而CHEK2调控细胞周期和DNA损伤修复；③ CHEK2变异携带者的体细胞突变分析显示TP53、APC和FBXW7发生突变；④ CHEK2变异携带者的肿瘤中发现杂合性缺失，IHC显示癌组织中Chk2表达缺失，且在126例散发性CRC中鉴定出CHEK2突变；⑤ DNA损伤时，CHEK2缺失导致细胞周期停滞和凋亡，p53磷酸化减少。

Germline mutations in a DNA repair pathway are associated with familial colorectal cancer
09-22, doi: 10.1172/jci.insight.148931

【主编评语】上海交通大学医学院附属仁济医院房静远、陈萦晅与团队在JCI insight上发表文章，通过对家族性结直肠癌（CRC）样本进行全外显子测序，将调控DNA修复的基因发生种系突变与CRC的发展联系起来，同时鉴定出CHEK2为DNA损伤反应的调控因子，可能是一个与CRC种系易感性有关的基因。（@爱的抉择）

Tetraspanin 6在结直肠癌中的调控作用

PNAS[IF:11.205]

① 在Apc min/+结直肠癌小鼠模型中，敲除Tspan6促进腺瘤形成并增加肿瘤大小；② 机制上，Tspan6与跨膜TGF-α（tmTGF-α）及syntenin-1形成复合物，并负向调节TGF-α的分泌，而敲除Tspan6通过增加tmTGF-α的产生，导致EGF依赖性信号通路的活化；③ 结直肠癌中Tspan6的表达降低或缺失，这与较差的预后相关；④ Tspan6的表达与患者对EGFR单抗（西妥昔单抗）的应答呈正相关，携带KRAS突变且Tspan6阳性的近端结肠癌患者对西妥昔单抗的应答最好。

Tetraspanin 6 is a regulator of carcinogenesis in colorectal cancer
09-14, doi: 10.1073/pnas.2011411118

【主编评语】来自PNAS上发表的一项最新研究结果，在结直肠癌小鼠模型中发现，Tetraspanin 6（Tspan6）可通过抑制EGFR信号通路，从而抑制肿瘤的发生发展。在结直肠癌患者中，Tspan6的表达降低或缺失与较差的预后相关，而Tspan6的表达会导致患者对EGFR单抗治疗应答更敏感。该研究结果提示，Tspan6或可作为结直肠癌患者接受EGFR单抗治疗的疗效预测标志物。（@aluba）

AIM2表达上调可促进胃癌肿瘤发生

Gut[IF:23.059]

① 胃癌（GC）小鼠模型和GC患者的肿瘤上皮中，IL-11介导潜在致癌性转录因子STAT3的激活，上调AIM2的表达；② gp130F/F GC模型小鼠中，靶向AIM2可抑制肿瘤发生；③ AIM2过表达可增加人类GC细胞系外植体的肿瘤负荷，而AIM2的致瘤功能与炎症小体活性和炎症无关；④ 体内和体外实验显示，AIM2与EB1发生物理性相互作用，促进上皮细胞迁移和肿瘤发生；⑤ GC患者肿瘤上皮中AIM2和EB1的上调表达均与患者生存率低具有相关性。

STAT3-mediated upregulation of the AIM2 DNA sensor links innate immunity with cell migration to promote epithelial tumourigenesis
09-06, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323916

【主编评语】AIM2是一类DNA感知器，其表达缺失可通过caspase-1炎症小体通路促进自身免疫和慢性炎症疾病的发生，但其在肿瘤发生中作用未知。Gut近期发表的文章，发现AIM2通过连接细胞因子-STAT3通路、先天免疫和上皮细胞迁移，从而在上皮细胞癌变过程中起驱动作用，其作用机制与炎症小体的激活没有关系。（@爱的抉择）

江南大学：结直肠癌中粘膜相关菌群或影响T细胞迁移

Frontiers in Immunology[IF:7.561]

① 分析136例结直肠癌（CRC）患者样本，相比癌旁正常组织，肿瘤中CXCL9、CXCL10和CXCL1的表达显著增加；② 肿瘤中CXCL9的高表达与增强的CD8+ T细胞浸润和生存改善有关；③ 肿瘤中粘膜相关菌群的多样性减少，口腔细菌增加，肿瘤组织和癌旁正常组织中菌群组成和结构具有差异，口腔细菌和其他肠道菌群具有强相关性；④ 与OTUs相关的细胞毒性T细胞趋化因子（CTTCs）在肿瘤和癌旁组织中很少重叠；⑤ 所有富集的OTU均与肿瘤或癌旁组织的CTTC呈正相关。

Cytotoxic T-Cell Trafficking Chemokine Profiles Correlate With Defined Mucosal Microbial Communities in Colorectal Cancer
09-01, doi: 10.3389/fimmu.2021.715559

【主编评语】肠道菌群是否参与T细胞向结直肠癌（CRC）肿瘤组织的转运，目前仍不清楚。江南大学的陈建欢和Qian Chengjia合作在Frontiers in Immunology上发表文章，通过分析136例CRC患者的肿瘤组织和癌旁正常组织，发现口腔细菌和肠道菌群具有较强的互作关系，并发现肿瘤组织中粘膜相关菌群和细胞毒性T细胞趋化因子（CTTCs）之间的关联发生了改变，揭示了结直肠癌中肠道菌群或可能与宿主进行相互作用的可能机制。（@爱的抉择）

微生物组特征或决定乳腺癌亚型的预后

Cell Death and Disease[IF:8.469]

① 通过微阵列病理芯片检测四种乳腺癌（BC）亚型（ER、TP、HR、TN）的肿瘤微生物组（病毒、细菌、真菌和寄生虫）特征；② 病毒组上，ER最多，HR最少，剩下两种亚型缺乏特定病毒种类；③ 细菌组上，ER菌群多样性最高，TN多样性最低，衣原体及弯曲杆菌普遍存在于TP亚型，BC亚型中变形菌门丰度较高；④ 在真菌组及寄生虫组上，四种亚型也存在显著特征；⑤ 临床表型及生物群特征关联分析发现，四种亚型的预后无病时间、复发率等表型与特征微生物相关。

Prognostic correlations with the microbiome of breast cancer subtypes
09-04, doi: 10.1038/s41419-021-04092-x

【主编评语】Cell Death and Disease近期发表的文章，通过对超过400例的4种亚型的乳腺癌样本进行肿瘤微生物组（病毒、细菌、真菌和寄生虫）和临床数据的综合分析，鉴定出不同亚型的乳腺癌的微生物组特征，且微生物组特征与预后无病时间、复发率等表型具有相关性，为精准医疗提供参考。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：爱的抉择，aluba，Johnson