述评|局部进展期胃癌新辅助治疗的进展与争议——黄昌明 曹龙龙 陆俊

引用本文

黄昌明, 曹龙龙, 陆俊, 等. 局部进展期胃癌新辅助治疗的进展与争议[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(9): 927-932. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20210622-00302.

黄昌明教授

黄昌明  曹龙龙  陆俊  郑朝辉

通信作者：黄昌明

作者单位

福建医科大学附属协和医院胃外，福州

摘  要

胃癌是全世界常见的恶性肿瘤，我国仍是胃癌发病人数最多的国家，且多数病人确诊时已发展为局部进展期。传统根治性手术联合术后辅助治疗模式在改善病人预后方面陷入瓶颈期。近年来，化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等新辅助治疗模式在局部进展期胃癌中的探索和应用不断取得进展。然而，有关新辅助治疗的获益人群、方案选择及疗效评估等方面尚未达成共识。笔者回溯国内外相关研究成果，深入分析局部进展期胃癌新辅助治疗的进展与争议。

关  键  词

胃肿瘤；  局部进展期；  新辅助治疗；  化疗；  放疗

胃癌是全世界常见的恶性肿瘤，仅2018年全世界胃癌新增病例>100万例^［1］。中国、日本及韩国等东亚国家仍是全世界胃癌的高发国家^［2］。由于早期胃癌临床症状轻，消化道内镜筛查系统不健全，我国早期胃癌确诊率较低，多数胃癌病人就诊时已发展为局部进展期^［3］。传统的根治性手术联合术后辅助治疗对局部进展期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）的治疗效果有限。新辅助治疗可降低肿瘤分期、消除肿瘤微转移，从而提高手术R₀切除率及病人生存率，近年来已成为LAGC的重要治疗方式。然而，新辅助治疗获益人群、最佳治疗方案和疗效评估等尚存争议。笔者回溯国内外相关研究成果，深入分析LAGC新辅助治疗的进展与争议。

一、胃癌新辅助治疗的适应人群

近年来，世界各国学者积极开展前瞻性临床研究探讨胃癌新辅助治疗疗效，并据此制订的胃癌治疗指南中规定了胃癌新辅助治疗的适应人群。根据美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌临床实践指南的最新版本（2021年第1版），对全身状况良好、潜在可切除病灶且临床分期为cT2~4N0~3期的病人建议先行新辅助化疗或新辅助放化疗，化疗方案首选FLOT方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂联合多西他赛）^［4］。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）则根据MAGIC和FNCLCC/FFCD临床试验结果推荐以铂类/氟尿嘧啶联合用药作为临床分期≥ⅠB期可切除胃癌病人的围手术期首选治疗方案^［5］。由于日本胃癌普查的广泛开展，其进展期胃癌比例相对较小，故日本胃癌协会（JGCA）治疗指南（第5版）仅推荐：局限于No.16a2、b1区域的少量淋巴结肿大和（或）腹腔动脉分支周围边缘可切除的淋巴结肿大且无其他非治愈因素的病人可行新辅助化疗联合扩大胃切除术^［6］。2018年，韩国胃癌实践指南指出：对于考虑行D₂淋巴结清扫术的潜在可切除LAGC，新辅助化疗并非必要^［7］。2019年，中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌临床指南对新辅助治疗适应证进行明确规定：推荐cT3~4aN+M0期（cⅢ期）病人行包括FOLFOX、PF、XELOX、SOX及FLOT方案的新辅助治疗，而对于食管胃结合部肿瘤放疗耐受者可加行新辅助放疗（DT 45.0~50.4 Gy）^［8］。

二、LAGC新辅助治疗的模式

（一）新辅助化疗

自1982年Cunningham等^［9］首次提出新辅助化疗理念以来，世界各国学者已对LAGC的新辅助化疗开展了大量临床研究工作。2006年英国的MAGIC研究将胃、食管胃交界处或食管下段可切除腺癌病人随机分为围手术期ECF方案（表柔比星、顺铂联合氟尿嘧啶）化疗+手术组（250例）和单纯手术组（253例）^［10］。其研究结果显示：与单纯手术比较，围手术期化疗可以显著缩小肿瘤体积及降低分期，且明显提高5年总体生存率（36%比23%）。随后，法国FNCLCC/FFCD研究采用CF方案（顺铂联合氟尿嘧啶）的新辅助化疗+手术治疗对比单纯手术治疗，进一步证实新辅助化疗显著提高了胃癌R₀切除率（84%比73%）、5年总体生存率（38%比24%）及5年无病生存率（34%比19%）^［11］。尽管MAGIC研究和FNCLCC/FFCD研究在胃癌新辅助化疗中具有里程碑式意义，但这两项研究不足之处在于术前缺乏准确的临床分期及行D₂淋巴结清扫术病人比例较低（30%~50%），故无法准确评估新辅助化疗在LAGC行D₂淋巴结清扫术病人中的疗效。2019年德国的FLOT4研究结果显示：对比ECF方案和ECX方案（表柔比星、顺铂联合卡培他滨），新辅助化疗选择FLOT方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂联合多西他赛）可显著提高LAGC的R₀切除率及总体生存率^［12］。因此，FLOT方案作为新的首选方案被NCCN指南推荐作为潜在可切除胃腺癌新辅助化疗方案^［4］。

然而，亚洲各国针对胃癌新辅助化疗的研究结果及指南推荐不尽相同。日本JCOG0405Ⅱ期单臂临床研究结果显示：S‑1联合顺铂方案新辅助化疗提高了伴广泛淋巴结转移的LAGC R₀切除率（82%）、临床缓解率（65%）及3年、5年总体生存率（59%、53%）^［13］。此后，对比JCOG0405研究结果，JCOG 1002研究进一步评估三药方案（多西他赛、S‑1联合顺铂）新辅助化疗的疗效，其研究结果显示：三药方案并未提高广泛淋巴结转移LAGC病人的临床缓解率（57.7%）及5年总体生存率（54.9%）^［14-15］。因此，JGCA第5版指南建议对于广泛淋巴结转移LAGC病人推荐S‑1联合顺铂方案的新辅助化疗方案。值得注意的是，2019年ESMO年会上公布了我国一项Ⅲ期随机临床研究（RESOLVE研究）的3年随访数据，该研究LAGC随机分为3组，其研究结果显示：SOX方案+D₂淋巴结清扫术+SOX方案围手术期治疗组，对比D₂淋巴结清扫术+SOX方案及D₂淋巴结清扫术+XELOX方案治疗组，其3年无复发生存率分别为62.02%、60.29%和54.78%（P=0.045）^［16］。2019年CSCO胃癌临床指南推荐新辅助化疗适用于临床分期为cⅢ期（cT3~4aN+M0期）的潜在可切除胃癌病人^［7］。以上研究结果显示：新辅助化疗在我国逐渐成为LAGC的重要治疗方式。

（二）新辅助放疗

局部复发仍然是进展期胃癌D₂淋巴结清扫术后预后不良的重要原因，其复发率为11.6%~34.0%^［17-19］。放疗作为一种局部区域治疗方式，在控制进展期胃癌术后局部复发方面发挥了积极作用。2001年，Macdonald等^［20］在INT0116试验中随机入组556例可切除局部进展期胃癌及食管胃结合部腺癌，采用手术治疗+术后放化疗（局部放疗、氟尿嘧啶联合亚叶酸钙）对比单纯手术治疗，其研究结果显示：术后放化疗显著提高了可切除胃癌及食管胃结合部腺癌的中位总体生存时间（36个月比27个月）。随着新辅助治疗理念的逐步完善，各国学者纷纷探索术前放化疗在胃癌新辅助治疗中的安全性、可行性。Lowy团队报道23例可切除胃癌病人行新辅助放化疗（45 Gy联合氟尿嘧啶），其研究结果显示：胃癌新辅助放化疗安全可行，且具有与单独手术类似的术后并发症发生率^［21］。随后的研究也进一步证实新辅助放化疗并未增加胃癌围手术期病死率^［22-23］。

明确新辅助放疗安全性后，是否能够降低肿瘤分期、提高R₀切除率及生存率便成为学者们关注的焦点。MD安德森癌症中心的系列研究结果显示：新辅助放化疗不仅提高病理学完全缓解率及R₀切除率，而且显著降低肿瘤分期^［24-25］。德国POET研究随机入组126例局部进展期食管胃结合部腺癌病人，采用PLF方案（顺铂、亚叶酸钙联合氟尿嘧啶）新辅助放化疗+手术治疗组对比PLF方案新辅助化疗+手术治疗组，其研究结果显示：新辅助放化疗明显提高病理学完全缓解率（5.6%比2.0%）及3年总体生存率（47.4%比27.7%，P=0.07），且未显著增加术后病死率（10.2%比3.8%，P=0.26）^［26］。该研究明确了术前放化疗对食管胃结合部腺癌病人的生存获益，为后续临床研究提供重要参考。同样，荷兰CROSS研究结果显示：术前放化疗可提高食管胃结合部癌病人的R₀切除率及生存率^［27］。目前，国内外尚有许多关于新辅助放化疗的多中心随机对照研究正在进行或招募中，如荷兰CRITICS‑Ⅱ研究（注册号：NCT02931890）、我国中山大学NCT01815853研究及复旦大学PREACT研究等，结果值得期待。根据以上研究，2019年CSCO指南对cⅢ期（cT3~4aN+M0期）的潜在可切除食管胃结合部癌病人ⅠB类推荐新辅助放化疗（DT 45.0~50.4 Gy，联合氟尿嘧啶、铂类或紫杉醇化疗）^［7］。然而，2021年NCCN指南并未将新辅助放化疗作为首选推荐（仅2A类）。

（三）新辅助靶向治疗

伴随肿瘤靶向治疗研究的兴起，参与胃癌发生发展的关键靶点及其靶向药物研发成为重要研究方向。目前已获批用于临床治疗胃癌的靶向药物包括抗人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor，HER2）靶向药物（如曲妥珠单克隆抗体等）及抗VEGF受体靶向药物（如阿帕替尼等）。2010年国际多中心ToGA研究结果显示：与单纯化疗（顺铂联合氟尿嘧啶）比较，曲妥珠单克隆抗体联合化疗可显著延长胃癌病人总体生存时间（13.8个月比11.1个月）^［28］。随后，多项临床研究结果进一步证实：曲妥珠单克隆抗体联合其他化疗方案（如卡培他滨联合奥沙利铂、多西他赛联合替吉奥等）均可获得与ToGA研究类似的生存获益^［29-30］。上述研究为HER2阳性胃癌病人的靶向治疗带来新希望，也开启了胃癌新辅助靶向治疗的新时代。一项多中心Ⅱ期HERFLOT研究结果显示：采用DOF方案（氟尿嘧啶、奥沙利铂及多西他赛）联合4个周期曲妥珠单克隆抗体的新辅助化疗方案治疗局部进展期胃癌，其病理学完全缓解率高达21.4%，中位无病生存率和3年总体生存率分别为42.5%和82.1%，提示曲妥珠单克隆抗体在胃癌新辅助治疗中具有良好应用前景^［31］。目前，关于曲妥珠单克隆抗体在LAGC新辅助治疗中的有效性仍处于临床试验阶段，如日本的JCOG1301研究（注册号：UMIN000016920）、荷兰及韩国的INNOVATION研究（注册号：NCT02205047）等。上述研究结果将为抗HER2靶向药物在胃癌新辅助治疗模式中的应用奠定理论基础。

抗VEGF受体靶向药物通过抑制肿瘤血管生成从而达到杀伤肿瘤目的。目前国内外已开展多项研究探讨抗VEGF受体靶向药物治疗胃癌的疗效。总体而言，此类靶向药物在胃癌的二线及以上治疗中可带来生存获益，然而，在胃癌的一线治疗中均未获得满意效果^［32-34］。值得注意的是，阿帕替尼是我国研发的被证实对晚期胃癌安全有效的一类小分子酪氨酸激酶抑制剂，已被我国批准用于晚期胃癌三线及以上治疗。目前，笔者所在中心正在进行阿帕替尼联合白蛋白结合性紫杉醇的新辅助化疗方案治疗潜在可切除LAGC的研究（注册号：NCT04195828），期待上述研究结果能为阿帕替尼在胃癌新辅助治疗模式中提供更多理论基础。

（四）新辅助免疫治疗

近年来，免疫检查点抑制剂已成为肿瘤治疗的重要手段。其通过激活人体免疫系统、抑制肿瘤免疫逃逸进而达到抗肿瘤效果。其研究结果显示：最具代表性的ICB程序性死亡受体‑1单克隆抗体，如纳武利尤单克隆抗体和帕博利珠单克隆抗体，对二线及以上治疗的晚期胃癌病人具有明显生存获益^［35-36］。笔者所在中心正在进行卡瑞珠单克隆抗体联合新辅助化疗对比单纯新辅助化疗治疗潜在可切除LAGC的安全性及有效性研究（注册号：NCT04195828）。而免疫检查点抑制剂在胃癌新辅助治疗中的应用价值如何，相信正处于试验阶段的ATTRACTION‑05及KEYNOTE‑585等临床研究将为免疫治疗联合新辅助化疗模式提供更全面有力的证据。

三、LAGC新辅助治疗的争议

（一）新辅助治疗人群的选择尚未统一

尽管新辅助治疗已广泛应用于胃癌临床实践中，但仍有部分病人无法从中获益^［37］。纵观国内外最新发布的胃癌治疗指南，亚洲及欧美各国对胃癌新辅助治疗适应人群的选择不尽相同。欧美国家主要根据FNCLCC/FFCD及FLOT4方案的临床试验结果推荐临床分期为cT2~4N0~3期（或≥ⅠB期）病人行新辅助治疗。受益于早期胃癌高检出率及D₂淋巴结清扫术的广泛普及，日本及韩国目前的胃癌治疗指南尚未将新辅助治疗作为进展期胃癌的标准治疗方案，但该指南也等待相关临床试验结果更新，如正在进行的JCOG1509和JCOG1301等研究^［38-39］。虽然我国仍缺乏大规模新辅助治疗的Ⅲ期临床研究评估，但考虑到我国早期胃癌检出率低，多数病人确诊时已为进展期胃癌，故CSCO胃癌临床指南对cT3~4aN+M0期（cⅢ期）病人推荐行新辅助治疗^［7］。鉴于东西方国家对新辅助治疗人群的选择尚未统一，且新辅助靶向治疗和免疫治疗的候选人群选择仍处于初期探索阶段，更多高级别临床研究亟待开展以明确胃癌新辅助治疗真正获益人群。

（二）新辅助化疗方案选择仍存争议

对于胃癌新辅助化疗药物及方案的选择，目前各大指南仍未达成共识。临床常用新辅助化疗药物有紫杉醇、多西他赛、奥沙利铂、S‑1、卡培他滨及氟尿嘧啶等。根据MAGIC和FNCLCC/FFCD研究结果，ESMO指南推荐以铂类/氟尿嘧啶联合用药作为进展期胃癌新辅助化疗方案^［9-10］。此后，基于FLOT4研究结果，NCCN指南则推荐FLOT方案作为进展期胃癌新辅助化疗的首选方案^［11］。然而，上述研究的研究对象均为非亚洲人群，基于欧美人群与亚洲人群药代动力学及肿瘤生物学行为的不同，FLOT方案难以在亚州地区广泛推广。韩国的PRODIGY研究和我国的RESOLVE研究结果均显示：以奥沙利铂联合S‑1为基础的新辅助化疗可实现肿瘤降期并改善病人生存的目的，故CSCO指南推荐包括SOX、FOLFOX、PF、XELOX等方案作为进展期胃癌新辅助治疗的可选方案^［16］。目前，国内外仍缺乏高质量的关于新辅助化疗的Ⅲ期临床研究，亟需等待新药物的研发及高质量临床试验的开展，这类研究结果将为探寻最佳新辅助化疗方案奠定基础。

（三）新辅助治疗疗效评估有待完善

完善新辅助治疗的疗效评估系统有助于提高胃癌病人的整体治疗效果。目前针对胃癌新辅助化疗疗效评价体系主要有肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG）、解剖影像学及分子标志物等方法。TRG是对新辅助治疗后切除的肿瘤进行病理形态学评估，是目前最准确且常用的评价体系。由于更好的治疗反应带来的完全病理学退缩的病人通常具有较好的预后^［40］。然而，部分研究结果显示：TRG对胃癌新辅助治疗后总体生存率的预测价值十分有限^［41-42］。解剖影像学评估包括CT、MRI、超声、胃镜等检查，是确定新辅助治疗效果的主要方法。其中，临床上应用最广的基于CT检查的实体瘤反应评级标准RECIST，是通过计算治疗前后病变长度以评估治疗反应程度^［43-44］。然而，随着肿瘤的缩小和纤维化增生，其评估TNM分期的准确率明显下降^［45］。Chiari等^［46］建议：通过靶基因检查（例如HER2和EGFR）预测新辅助化疗方案的敏感性。其他研究则尝试采用血清抗survivin和全身免疫炎症等指标预测新辅助化疗的疗效^［47-48］。然而，目前仍缺乏有效新辅助治疗疗效评估的预测因子。胃癌新辅助治疗后的疗效评估目前没有统一标准，预后是评估辅助治疗疗效的最终目标。为了提高不同评价系统的可重复性及其预后价值，需要开展更多大样本量标准化的临床试验。

四、结语

LAGC新辅助治疗的安全性和有效性已被多项前瞻性随机对照临床试验证实，该治疗模式也被欧美各国及我国的胃癌临床治疗指南推荐。然而，临床实践中仍面临获益人群筛选、治疗方案优化及疗效评估等困扰。笔者相信：随着大样本量临床研究的开展、新型高效低毒药物的研发及疗效评估标准的完善，新辅助治疗将以其独特的优势在LAGC精准化、个体化的综合治疗中占据重要地位。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

参考文献略